Document Type : Original
ART (Assisted Reproductive Technology) یکی از روشهای مورد قبول در درمان زوجهای نابارور میباشد. این روش نوین عاری از خطر نبوده و در مقالات متعدد به عوارض آن اشاره گردیده است. از آنجا که علت ناباروری در حدود40% از زنان ناشی از مشکلات تخمدانی است، تحریک تخمکگذاری روش درمان انتخابی در این افراد میباشد (1). همچنین با عارضهOHSS(Ovarian hyperstimulation Syndrome) به درجات مختلف همراه است که مقالات مختلف شیوع آن را بین 3 تا 4% ذکر نمودهاند و به طرق مختلف میتوان از بروز آن پیشگیری نمود (2و3). اگر چه روشهای لقاح خارجی محیط عمل گستردهای دارند, ولی هنوز نقش آن، هزینه مصرفی و خطرات جانبی آن از اهمیت خاصی برخوردار بوده و مورد بحث است. تخمک رشد یافته را میتوان به یکی از طرق Transvaginal, Transabdomianl و یا Transuretral جمع آوری کرد(4). روش ترانس ابدومینال که از طریق لاپاراسکوپی انجام میشود، با خطراتی ازجمله خطرات بیهوشی، پنوموپریتوان و ورود تروکار به شکم و آسیب به احشاء شکمی همراه است(5). مزایای روش انجام پونکسیون به کمک سونوگرافی واژینال استفاده از بیهوشی سطحی و دسترسی راحت به تخمدانها است. خطرات این روش مشتمل بر آسیب به عروق خونی لگن، صدمه به احشاء لگنی و عفونت از طریق آلودگی با فلور واژن است(2). در اینجا شیوع عوارض ناشی از آسپیراسیون تخمدان در 1120 مورد پونکسیون در سالهای 1992-1991 که در مرکز ناباروری یزد به دنبال سونوگرافی واژینال و جمع آوری تخمک انجام گرفته گزارش میگردد. مطالبی در مورد نحوه انتخاب و چگونگی تجویز آنتی بیوتیک به بیماران در معرض خطر مطرح میشود.
این بررسی آینده نگر بصورتcross - sectional بر روی 1120 بیماری که به علت ناباروری به مرکز ناباروری یزد مراجعه کرده بودند انجام گرفته است. زوجهای مراجعه کننده پس از بررسی علت نازائی، در صورت داشتن شرایط لازم جهت سیکل درمانی
IVF-ET آماده میشدند. سن زنان بین 43-18 سال و بطور متوسط 9/4 ± 6/27 سال و سن مردان 48-23 سال متوسط7/5±8/29 بوده است. مدت نازائی این مردان 17-3 سال ومتوسط1/2± 4/7 سال بوده است. از نظر علت نازائی304 زن دچار نازائی با فاکتور زن و در 54 نفر باقیمانده بطور مشترک هر دو عامل مرد و زن دچار اشکال بوده است (جدول شماره 1). پس از انتخاب بیماران, به منظور تحریک تخمک گذاری از روشهای کلومیفن+ hCG + hMG،hCG + hMG و مهار محور هیپوفیز – تخمدان به کمک GnRH_a و اینداکشن اوولاسیون به کمک hMG استفاده شد که در جدول شماره 2 آمده است. پس از اینکه اندازه فولیکولها به حدود 20- 18میلی متر میرسید، 000/10 واحد hCG تزریق میگردید. پس از 36-34 ساعت اقدام به پونکسیون تخمدان از طریق واژن و به کمک سونوگرافی واژینال میشد. به منظور کاستن از شدت آلودگی و به منظور تخفیف درد فقط از آنالژزیک در این بیماران استفاه شد. برای شستشوی واژن بیماران، قبل از پونکسیون واژن با آب مقطر استریل شستشو گردید.
عـوارض بیمـاری مشخص و ثبت شد. به منظور کاهش
تعداد عوارض تلاش بر آن بود که تعداد مناطق سوراخ شدن واژن و تخمدان به حداقل رسیده و در اکثر بیماران فقط دو نقطه واژن سوراخ گردید.
نتایج بدست آمده از این بررسی نشان داد که در بین 1120 مورد پونکسیون، 6 بیمار دچار عارضه تحریک بیش از حد تخمدانOHSS شدند که از درجات خفیف تا شدید متغیر بود. از دیگر عوارض جانبی این عمل خونریزی از واژن و کاف واژن بدرجات مختلف بود، که 190 بیمار دچار این عارضه گردیدند ولی هیچکدام نیاز به ترمیم نداشتند و فقط با pack واژن بمدت یک ساعت و تحت نظر گرفتن بیمار کنترل گردید. بنابراین خونریزی از واژن 17% موارد را شامل میشود. 15 نفر (3/1%) دچار دردهای شدید شکمی شدند که با تشخیص شکم حاد جراحی در بخش بستری گردیدند و از نظر میزان خونریزی و فشارخون تحت نظر قرار گرفتند. یکی از این بیماران بعلت افت فشار و کاهش هموگلوبولین تحت عمل لاپاراسکوپی تشخیصی قرار گرفت، خونریزی از محل ورود سوزن به داخل تخمدان مشخص گردید. پس از تخلیه خون داخل شکم، با کوتریزاسیون تخمدان خونریزی متوقف گردید.
3 بیمار (35/0%) دچار تب و لرز در عرض 48-24 ساعت از پونکسیون شدند که تحت درمان با آنتیبیوتیکهای وسیع الطیف شامل مترونیدازول + پنیسیلین و جنتامایسین قرار گرفتند. تب 2 نفر از آنها در عرض 48 ساعت فروکش نموده و حال عمومی بیماران رو به بهبودی رفت، ولی تب و لرز و درد ناحیه لگنی یکی از بیماران همچنان باقی ماند که پس از انجام روشهای تشخیصی مختلف، آبسه پاراکتال تشخیص داده شد. آبسه این بیمار بطریقه جراحی از راه رکتال تخلیه و پس از دریافت آنتی بیوتیک بهبود یافت. لازم به ذکر است که این بیمار سابقه 2 بار عمل لاپاراتومی شکمی بعلت کیست تخمدان و حاملگی خارج از رحمی را داشته است.
در روش تحریک تخمک گذاری، استفاده از داروهای فارماکولوژیک به سال 1965 برمیگردد. بتدریج داروهای مختلفی از جمله کلومیفن FSH, hmG، GnRH_a, recombinant FSH و آنتاگونیست GnRH به این گروه از داروها اضافه شدهاند، تحریک تخمکگذاری در بیش از 40% اختلالات تخمدانی و انوولاسیون درمان انتخابی میباشد که خود با افزایش خطر تحریک تخمکگذاری (OHSS) و همچنین افزایش بالقوه خطر بروز سرطانهای اپیتلیال تخمدان همراه است(1). شیوع سندرم OHSS بستگی به شدت علائم داشته و در نوع شدید بین 2/0–1/0% و در نوع متوسط 4-3% گزارش شده است(2,3). Bergh در سال1992 میزان بروز OHSS را در بین 10125 سیکل IVF حدود 7/01% گزارش نمود (3). براساس آمار جمعآوری شده بینالمللی از بین 000/100 سیکل درمانی که سالیانه انجام میشود، بین 100 تا 200 نفر دچار این عارضه میگردند (6، 7) که با تشخیص به موقع و جلوگیری
از بروز انواع شدید OHSS میتوان این عارضه را کاهش داد (8).
لازم به ذکر است که علیرغم میزان کم این عارضه با توجه به وسعت انجام روشهای درمانART، در پونکسیون واژینال عوارضی از جمله آسیب عروقی و رودهای ناشی از ورود سوزن به احشاء شکمی بخصوص در حضور چسبندگیها گزارش شده است. آسپیراسیون تخمدان با عوارضی چون عفونت همراه است(1). میزان عفونت ناشی از IVF بسیار اندک و حدود 6/0-3/0% گزارش شده است (3). گرچه عوارض پونکسیون واژینال اندک است ولی عفونت و خونریزی از عوارض جدی آن است که در صورت تأخیر در شناسایی میتواند کشنده باشد (1). از دیگر عوارض نادر آسپیراسیون، آپاندیسیت در اثر سوراخهای متعددی است که در آپاندیس هنگام پونکسیون اتفاق میافتد (9). عفونت بیماران در برخی موارد
به درمانهای طبی پاسخ نداده و به علت بروز عفونت شدید و تشکیل آبسه توبواوارین نیاز به هیسترکتومی کامل و خروج هر دو تخمدان پیدا میشود(10). Howe در سال 1988 بدنبال 92 مورد آسپیراسیون، 3 مورد عفونت لگنی (10) و Borlum در بین 4000 مورد آسپیراسیون 2 مورد آبسه لگنی را اعلام کرده است. بیماران آنها نیاز به هیسترکتومی و اووفرکتومی پیدا کردند (11). لازم به ذکر است که این افراد به منظور
به حداقل رساندن عوارض فقط از Vaginal Douching با نرمال سالین کمک گرفته و سعی کردند که تعداد نقاط ورود به واژن را به حداقل برسانند (11).
مسائل و تئوریهای متعددی در زمینه اینکه عفونتهای لگنی چگونه و از چه طریقی در IVFبوجود میآیند و به چه روشی میتوان مانع از بروز آن گردید وجود دارد. Meldrum در بین 88 مورد پونکسیون با تجویز سفازولین وریدی و شستشوی واژن با بتادین و سپس نرمال سالین هیچگونه عفونتی را مشاهده ننمود (12) و همچنین Ever با شستشوی واژن با بتادین 10% در بین 181 بیمار خود با هیچ عفونتی مواجه نگردید (13). با اینحال با در نظر گرفتن شیوع کم عفونت هنوز درمورد تجویز آنتیبیوتیک پروفیلاکسی شک و تردید وجود دارد. به نظر میرسد که علت بروز عفونت انتقال مستقیم ارگانیسمهای موجود در واژن بداخل حفره پریتوان است. در این مورد Benett،2670 پونکسیون را بررسی نموده و میزان خونریزی واژینال را 6/8% و عفونت لگنی را 6/0% گزارش نمود. که در 22 مورد از آنها یعنی 8/0% خونریزی بیش ازcc100 بوده است.
عفونت در 18 مورد گزارش گردید که 9 مورد آن آبسه لگنی بوده و کشت ترشحات هم مؤید انتقال مستقیم عفونت از واژن به حفره پریتوان بوده است. (14) در مطالعات دیگر از جمله بررسی Gourtis در سال 1998 بر روی 1500 بیمار عفونت 4/0% خونریزی پریتوان 2/0% OHSS 8/1% و تورشن آدنکس 13/0% بوده است(15). حال سوالی که مطرح میگردد این است که با توجه به شیوع کم عفونت ضدعفونی کردن واژن یا تجویز آنتی بیوتیک ضروری است؟
Van os در یک بررسی مقایسه ای در 160 بیمار با شستشوی بتادین 10% درمقایسه با 174 بیمار دیگر که با نرمال سالین شستشو داده بود, تفاوتی در میزان بروز عفونت مشاهده نکرد ولی میزان حاملگی در گروه اول کمتر بوده است (30). در حالیکه Aboulghar با بررسی روی 3500 سیکل درمانی در سال 1998 علیرغم تجویز داکسی سیکلین، مترونیدازول، فلوکونازول میزان عفونت لگنی را 10مورد یعنی 3/0% گزارش کرده است و درمقایسه آمار خود با دیگر آماری که 2/4%– 8/1% گزارش شده است علت این کاهش را ناشی از مصرف آنتی بیوتیک، آنتیمیکوتیک و نقاط کم ورود به واژن گزارش شده است و انتقادی که به مطالعات Evers, Borlum, Meldrm گرفته است، با توجه به نحوه انجام آسیپیراسیون آنها، کم بودن میزان عفونت (6/0%) را بعلت محدود بودن تعداد نمونه است مورد بررسی بوده است (17). لازم به ذکر است که سابقه PID و همچنین وجود علل مکانیکال و لولهای ناباروری متعاقب عفونت لگنی بیمار را در نظر عود عفونت و عفونت شدید لگنی قرار خواهند داد.
به نظر Ashkenazi در چنین مواردی بهتر است آنتیبیوتیک پروفیلاکسی تجویز شود و با Preparation واژن شانس عفونت را کاهش داده و همچنین اجتناب از پونکسیون تخمدان از راه واژن ارجح خواهدبود (18).
علائم عفونت لگنی شامل priexia، درد مداوم لگنی، دیسوری و ترشح واژینال است که انسیدانس آن
58/0–2/0% گزارش شده است. Ashkenazi در بررسی خود از بتادین برای شستشوی واژن و از آمپی سیلین mg/QID 500 بصورت روتین استفاده کرده است. وی چنین نتیجه گیری نمود که کمپلیکاسیون های IVF علیرغم انتقال باکتری به حفره پریتوان ناشایع و کم است (18) ولی او در مطالعهای که روی 28 بیمار مبتلا به PID در حین درمان IVF انجام داده بود، هیچ تفاوتی را در تعداد اووسیت، فولیکول و جنین حاصل پیدا نکرد. البته هیچ مورد حاملگی هم در این گروه گزارش نگردید که با توجه به میزان حاملگی 31-23% در گروه کنترل با P<0.001 معنی دار بوده است. پس چنین نتیجه گرفت که PID میتواند باعث جلوگیری از لانه گزینی جنین شود و دلیل او هم این بود که نیمی از این بیماران در سیکلهای بعدی بدنبال درمان حامله شدند (18).
نکته مهمی که در اینجا اشاره به آن با توجه به شیوع کم عوارض عفونی ناشی از IVF علیرغم استفاده یا عدم استفاده از آنتی بیوتیک پروفیلاکسی و بتادین ضروری است این است که Kably در مطالعه خود متوجه شد که مایع فولیکولار خاصیت آنتی باکتریال دارد و اضافه کردن آن به محیط کشت های مختلف مانع رشد E-Coli و غیره میگردد و به همین علت تا حدودی از بروز عفونت های لگنی پس از ورود میکروارگانیسم ها از واژن جلوگیری میکند(19). شیوعAcute PID در عرض هفته اول پس از پونکسیون تخمدان 6/0% گزارش میشود (18) ولی عفونت های ویروسی لگنی بخصوص آبسه لگنی بندرت گزارش گردیده و میبایستی عوامل خطر آن مشخص گردد. اغلب این موارد بیمارانی هستند که دچار بیماریهای شدید لگنی بوده و یا چاق هستند به نحویکه حتی دسترسی به تخمدان از طریق لاپاراسکوپی هم مشکل خواهد بود در واقع این افراد، موارد مناسبی برای انجام پونکسیون واژینال نیستند، چرا که همانند هیسترکتومی واژینال در مقابل هیسترکتومی ابدومینال شانس عفونت و آبسه تخمدانی پس از عمل افزایش میابد (10).
به عبارت دیگر Pelvic Infection ناشی از IVF به صورت آبسه لگنی و با علائم تب، درد شکمی وتندرنس پس از دو تا سه هفته بروز مینماید (20). یکی دیگر از ریسک فاکتورهای مهم ایجاد آبسه لگنی در تخمدانهای اندومتریوتیک است در این بیماران بدنبال سوراخ شدن کیست اندومتریوما، میکروبهای فلور واژن به داخل کیست راه یافته و خون کهنه درون اندومتریوما محیط کشت مناسبی را برای رشد آهسته باکتریها فراهم میآورد بخصوص که علیرغم شستشوی واژن، هیچگاه واژن به طور کامل استریل نخواهد شد و همچنین عبور سوزن از ردهها و یا یک نقطه عفونی در لوله رحم باعث انتقال عفونت بداخل فولیکول خواهد شد (21). معمولاً تجویز آنتی بیوتیک پروفیلاکسی بر بروز علائم بالینی ناشی از Inoculation خفیف باکتری در فولیکول تخمدان سالم غلبه مینماید (22) ولی وجود Pseudocapsule اندومتریوما و خون کهنه درون آن مانع از تاثیر آنتیبیوتیک پروفیلاکسی میشود. پس بایستی حتی المقدور از آسپیراسیون کیست اندومتریوما در هنگام پونکسیون پرهیز گردد و همچنین بهتر است به منظور بهبود پاسخ تخمدانها قبل از شروع سیکل درمانی اندومتریوما را درمان نمود (23,24).
به نظر میرسد که مقادیر سوپرافیزیولوژیک E2 بدنبال تحریک تخمک گذاری باعث فعال شدن مناطق اکتوپیک اندومتریوز ونئوواسکولاریزاسیون دیواره اندومتریوما میگردد که ریسک فاکتور اضافهای برای ایجاد عفونت ناشی از آسپیراسیون تخمدان خواهد بود در چنین مواردی تجویز آنتی بیوتیک پروفیلاکسی به تنهایی کافی نبوده و باید از دوز تراپوتیک آن استفاده کرد. یکی از دلایل دیگر، بروز آبسه لگنی در فردی است که بعلت آژنزی گناد Agonadal تحت درمان ترانسفر جنین با تخمک اهدایی قرار میگیرد و پس از آن دچار عفونت لگنی میگردد که احتمالاً ناشی از فعالیت مجدد هیدروسالپنکس قدیمی در این فرد بوده است(25). توجیهاتی که در این زمینه وجود دارد عبارت است از انتقال مایع و هوای آلوده به داخل رحم و لوله ها در هنگام انتقال جنین و یا فعال شدن بیماری مخفی در افرادی که دارای لوله رحمی مسدود هستند.
جلوگیری از بروز عفونت نقش مهمی را در افزایش میزان موفقیت در سیکلهای ART بدنبال خواهد داشت زیرا پذیریش اندومتر بستگی به تغییرات هورمونی، واسکولاریزاسیون و همچنین محیط داخلی رحم دارد. عفونت و در نتیجه افزایش درجه حرارت بدن بر روی Cytoskeleton و انتقال ارگانلها موثر است.
بررسیها نشان داده که افزایش درجه حرارت، نحوه ترشح سیتوکینها را در محیط In Vitro مختل کرده و در محیط In Vitro مستقیماً باعث تخریب پرولیفراسیون سلولهای امبریونیک شده و اثر تراتوژنیک روی سلولهای امبریونیک دارد (26). افزایش درجه حرارت موجب تخریب اینتراسلولار، مهار میتوز مهار پرولیفراسیون و مرگ سلولی میگردد. از صدمات اکستراامبریونیک میتوان به نکروز جفتی، انفارکتوس و ضایعات عروقی اشاره کرد. به نظر میرسد که تمامی موارد فوق در طی یکPID منجر به عدم لانه گزینی و بروز اثرات تراتوژنیکی از جمله neural tube defect میگردد (26). سیتوکینهایی مثل TNF-a که از
ماکروفاژهای فعال در ضمن عفونت یا التهاب تولید و ترشح میگردد بر روی Implantation window تاثیر میگذارد. همچنین توکسین مترشحه از پاتوژن، اثر مستقیم تخریبی بر روی امبریو داشته و در نهایت منجر به کاهش سطح پلاسمایی پروژسترون میشود(27)، بدین منظور توصیه میگردد در صورت وجود PID از انتقال جنین پرهیز گردیده و آنها را فریز نموده در سیکلهای بعدی مورد استفاده قرار دهند.
در نهایت با توجه به نکاتی که به آن اشاره گردید، میتوان چنین نتیجه گیری نمود که با توجه به شیوع کم عفونت نیازی به تجویز آنتی بیوتیک پروفیلاکسی به تمامی بیماران نبوده ولی به منظور به حداقل رساندن خونریزی و عفونت لازم است واژن را تا حد امکان محدود به دو سوراخ نمود. همچنین به منظور جلوگیری از بروز عفونت شدید لگنی و آبسه، در بیمارانی که سابقه PID دارند یا دچار انسداد لوله ناشی از عفونتهای لگنی بودهاند، آنتیبیوتیک پروفیلاکسی تجویز گردد. همچنین در بیمارانی که دچار اندومتریوما هستند حتماًَ آنتی بیوتیک پروفیلاکسی یا درمانی تجویز گردد و در صورت نیاز پونکسیون از راه شکم انجام پذیرد.