Vaginal progestrone versus intramuscular in assisted reproduction (a comparative study)

Ashrafi, Mahnaz; Madani, Tahereh; Sh.Tehrani, Ensieh; Moeini, Ashraf

Vaginal progestrone versus intramuscular in assisted reproduction (a comparative study)

Authors

Mahnaz Ashrafi ¹

Tahereh Madani ²

Ensieh Sh.Tehrani ¹

Ashraf Moeini ¹

¹ Iran University of Medical Science, Tehran, Iran; Royan Institute, Tehran, Iran

² Royan Institute, Tehran, Iran

Abstract

Introduction: Progestrone is one of the important hormones in preparation of uterine endometrium for implantation of the fertilized ovum, and hyposecretion of this hormone can cause infertility and abnormalities in menstruation cycle of the women. With rising Assisted Reproduction comparative Treatment (ART), the number of patients with his abnormality and consequently their need to use external progesterone has increased. Since progesterone exists in different forms, the research is focused upon comparing the natural oil soluble progesterone with other types which are used as vaginal or rectal suppository . Material & Method: A prospective study with randomized clinical trial was done on the patients who were being treated in ART cycles in which superovulation using GnRH-a+hMG was done during 1996 in Royan Institute. Over this period of time, 185 cases of embryo transfusion was performed from which 88 patients (the first group) were randomly treated with progestrone suppository, and 97 (thesecond group) were treated with progestrone injection. Results: Incidence of pregnancy in the first group was 22 (25%) and in the second group was 25 (25.8%), which statistically indicates no significant difference (p=0.90). In these patients progesterone level of the blood serum was measured five and seven days after hCG injection. The average progesterone level in blood serum of the first group was 52.72 ng/ml and of the second group was 49.29 ng/ml, which statistically indicated no significant difference (p=0.764).Conclusion: These findings suggest that the effect of different forms of this progestine drug on promoting secretory phase of endomertium and thus preparing uterus for implantation of the embryo is the same. Therefore, the choice of type drug should be based on the patients condition and their own preference .

Keywords

Injectional Progesterone

Luteal Phase Defect

Vaginal Progestrone

مقدمه

از حدود 50 سال قبل که توسط Georgeanna Jones اختلالی تحت عنوان کفایت مرحله ترشحی (Luteal phase defect) LPD مطرح شد (1). اختلاف نظرهای مختلف در رابطه با وجود، تشخیص، پاتوفیزیولوژی و درمان آن وجود داشته است.

اگرچه هنوز بررسی و تشخیص LPD توسط هیستولوژی اندومتر به عنوان goldstandard به شمار می‌رود. ولی اندازه‌گیری سریال پروژسترون روزهای 19 و 21 قاعدگی یعنی 5 تا 7 روز بعد از LH surge از نظر حساسیت قابل رقابت با بیوپسی آندومتر می‌باشد. امروزه با به کارگیری روش‌های مختلف در استفاده از تحریک تخمک‌گذاری مسئله تقویت مرحله ترشحی اندومتر بیشتر مطرح می‌باشد.

به‌طوری که کوتاهی مرحله ترشحی آندومتر در سیکل‌های تحت درمان باکلومیفن (2) و با به کارگیری hMG (3) و یا استفاده از GnRHa به همراه hMG مشاهده شده است (4) که نیاز به درمان را می‌طلبد. از مهمترین این داروها ترکیبات پروژسترونی می‌باشند. پروژستینها اولین بار توسط Ailen، Gorwer در سال 1930 میلادی از جسم زرد جدا شد، ولی به علت کوتاه الاثر بودن و عدم تأثیر از راه خوراکی و مقدار کم نمی‌توانست جهت درمان مورد استفاده قرار گیرد.

در اندک زمان با پیشرفت چشمگیر صنایع داروئی، انواع خالص دارو و مشتقات آن بنحوی تهیه شد که هم طول اثر مناسب داشته باشد و هم از راه تزریق رکتال واژینال و خوراکی قابل استفاده باشد (جدول 1).

همانطور که در جدول مشخص شده عده‌ای از این فراورده‌ها علاوه بر اثر پروژسترونی، اثرات دیگر مانند اثرات آندروژنی یا استروژنی دارند که باید در درمان بیماران نابارور به آن توجه کرد. مثلاً فرآورده‌هایی که علاوه بر اثر پروژسترونی اثر آندروژنی دارند، نه تنها در درمان کمکی نکرده بلکه گاهاً باعث تحلیل جسم زرد شده (Luteolysis) و در جهت عکس عمل خواهد کرد.

در این تحقیق که بصورت مقایسه‌ای صورت گرفته است، اثرات دو نوع پروژسترون خالص، نوع اول پروژسترون محلول در چربی (Progestrone in oil) که بصورت تزریق عضلانی و نوع دوم شیاف‌های پروژسترونی که بصورت واژینال استفاده می‌شود، مورد بررسی قرار گرفته است. هدف از مقایسه تعیین اثرات هر یک از آنها در میزان بروز حاملگی و در صورت اثبات تعیین برتری یکی از آنهاست.

مواد و روشها

تحقیق از نوع آینده‌نگر و بصورت Comparative randomized study می‌باشد بدین نحوکه مطالعه روی کلیه بیماران تحت درمان در سیکل‌های ART مراجعه‌کننده به مؤسسه رویان که جهت سوپراوولاسیون آنها از پروتکل GnRHa hMG استفاده شده است صورت گرفته است.

ابتدا این بیماران بمدت 2 هفته تحت سرکوب تخمدان با GnRHa قرار گرفته و بعد از تحقق این مسئله تحریک تخمک‌گذاری با hMG. (I.F. sereno S.P.A cod) (15457116-via casilina,25 Rome Italie) روزی سه عدد به مدت 4 روز شروع شده و سپس میزان تجویز hMG با شرایط رشد فولیکول تعیین نموده تا زمانی که حداقل دو فولیکول بین 20-18 داشته باشیم. سپس آمپول (N.V. Organon Oss Holland) hCG، ده هزار واحد عضلانی تزریق گردید و 36-34 ساعت بعد فولیکولها تخلیه شده و در صورت تشکیل جنین در آزمایشگاه (Fertilization) انتقال جنین صورت می‌گرفت. بعد از انتقال جنین برای تقویت مرحله ترشحی بیماران بطور اتفاقی به دو گروه الف: تحت درمان با شیاف پروژسترون (mg Cyclogest400) گروه دوم تحت درمان با آمپول پروژسترون محلول در روغن (Progestron in oil) تقسیم شدند. سپس پروژسترون سرم آنها 7-5 روز بعد از انتقال جنین اندازه‌گیری شده است. لازم به یادآوری است که بیماران از نظر علت ناباروری و سن قبلاً بررسی شده و سن بالای 40 سال و انواع نازایی که همراه با اشکالات عمده در سطح اندومتر مانند نداشتن بافت اندومتریال و یا چسبندگی شدید اندومتر از مطالعه خارج شده‌اند.

نتایج

مطالعه کلاً در 185 بیمار انتقال جنین صورت گرفت که جهت تقویت فازلوتئال بطور اتفاقی در 88 مورد از شیاف پروژسترون و در 97 مورد از پروژسترون تزریقی استفاده شد. میزان حاملگی در گروه اول 22 مورد (25%) و در گروه دوم 25 مورد (25/8%) می‌باشد که از لحاظ آماری نیز اختلاف معنی‌داری ندارند (9/0=p) (جدول شماره 2 و نمودار شماره 1).

در این بیماران پروژسترون روز 5 و 7 بعد از تزریق hCG هم مورد اندازه‌گیری قرار گرفت که متوسط میزان پروژسترون سرم در گروه اول برابر ng/ml72/52 و این مقدار در گروه دوم ng/ml29/49 بوده است که از لحاظ آماری اختلاف معنی‌داری نشان نمی‌دهد (794/0=p) (جدول شماره 3- نمودار شماره 2).

بحث

با توجه به بروز نارسائی مرحله ترشحی LPD بعد از پروتکل‌های تحریک تخمک‌گذاری به خصوص استفاده از GnRH-a hMG همواره نیاز به تقویت این مرحله مطرح بوده است ولی هنوز به درستی روشن نشده است که چه نوع رژیم کمکی در این بیماران ترجیح دارد (4،5). در بررسی که توسط گروه Belaisch-Allart صورت گرفته تفاوتی بین استفاده از hCG و پروژسترون پیدا نشده (6).

در مطالعه توسط Araujoe Jr و همکارانش در کالیفرنیا استفاده از پروژسترون عضلانی را در مقایسه با hCG توضیح داده و به خصوص با توجه به ریسک پدیده تحریک بیش از حد تخمدان، hCG را توصیه نمی‌کنند (7). در رابطه با انواع پروژسترون در مطالعه‌ای که توسط Abate و همکاران در ایتالیا صورت گرفته از انواع پروژسترونها، نوع تزریقی داخلی عضلانی را برتر از نوع واژینال دانسته‌اند (8). در بررسی دیگر Pouly و همکارانش نوع خوراکی پروژسترون را با نوع واژینال مقایسه‌ نموده و نوع واژینال را به علت اثرات کم عوارض جانبی که ترجیح داده‌اند (9).

در مطالعه Artini و همکاران در ایتالیا سه روش درمانی تقویت مرحله لوتئال با hCG، پروژسترون واژینال و عضلانی مقایسه شده که پروژسترون بخصوص نوع واژینال را مؤثرتر دانسته‌اند (7). این مطالعه که در مؤسسه رویان بر روی بیماران در سیکل IVF-ET از از GnRH-a hMG استفاده نموده‌اند، انجام گرفته تفاوت معنی‌داری در میزان سطح سرمی پروژسترون و همچنین میزان وقوع حاملگی در استفاده از پروژسترون عضلانی و واژینال مشاهده نشده است.

با توجه به این مطالب می‌توان به این نتیجه رسید که در نحوه بکارگیری این داروها باید مسئله قابل دسترس بودن و راحتی استفاده توسط بیمار را مدنظر قرار داد و تحقیقات بیشتری را در این زمینه به عمل آورد.

تشکر و قدردانی

این طرح در گروه پژوهشی نازایی جهاددانشگاهی واحد علوم پزشکی ایران مصوب و اجرا گردیده و بدینوسیله از زحمات بی‌شائبه سرکار خانم فاطمه زعفرانی و خانم ماریا صادقی و دیگر همکاران مؤسسه رویان که در گردآوری این اطلاعات ما را یاری نموده‌اند، قدردانی می‌گردد.

Jones Ges. Newer aspects of the management of infertility JAMA. 19,19:141-1123-1129.
Sterzik K, Dallen back C, Schneider V, Sasse V, Dallenbach Hellweg G. In vitro fertilization. The degree of endometrial insufficiency varieswith the type of ovarian stimulation fertile & Steril. 1988;50:457-462.
Jones HWJR, Jones GS, Andrews MC. The program for in vitro fertilization at Norfolk Fertil & Steril. 1982;38:14-21.
Smitz J, Der roey P, Camusm, Theluteal phase and early pregnancy aftercombined GnRHa. HMG treatment forsuperovulation in IVF or GIFT. Hum Repord. 1988;3:585-590.
Abate A, Brigandi A, Abate FG, Manti F, Unfer V, Perino M, Luteal phase support with 17 alpha- hydroxy progesterone versusunsupported cycles in in vitro fertilization. Gynecol Obstet invest. 1999;48(2):78-80.
Belaisch-Allart J, de Mou zon J. Effect of luteal phase supplementalion in an IVF programme after ovarian stimulation by LHRH analogues. Mullicentric analysis. Contraception fertilite sexualite. 16:654-656.
Araujo E Jr, Ber nardini L, Frederick JL, Asch RH, Bul maceda JP. Praspectiverandomized comparison of human chorionicgonadotropin versus intramuscular progesterone for luteal phase support in assistedreproduction Journal Assisted Reprod Genet. 1994;11(2):74-8.
Abate A, Perino M, Abale FG, Brigandi A, Costabile L, Manli F. Intramuscular versusvaginal administration of progerstrone forluteal phase support after in vitro fertilizationand embryo transfer. Clin Exp Obstet Gynecol. 1999;26(3-4):203-6.
Pouly JL, Bassil S, Frydman R, Hedon B, Nicollet B, Praday. Luteal phase after vaginalprogestrone. Comparative study withmicronized oral progesterone contracept fertile sex. 1997;25(7-8):596-601.
Arlini PGA comparalive, randomized study of three different progesterone.