شیوع ناباروری در حدود 15-10% است (1). شانس حاملگی در هر سیکل برای یک زوج طبیعی 25-20% می‌باشد و سرانجام حدود 95% از زوجها، پس از یکسال مقاربت بدون جلوگیری حامله می‌شوند (2). حدود 40% از علل ناباروری در زنان را مشکلات تخمدانی تشکیل می‌دهد (3). بیماری تخمدان پلی کیستیک (PCOD) شایعترین اختلال آندوکرینولوژیک و شایعترین علت ناباروری ناشی از عدم تخمک‌گذاری می‌باشد (2). در شهر شیراز که مطالعه حاضر در آنجا انجام شده است، شیوع ناباروری حدود 2/11% بوده که علل تخمدانی 45% از کل ناباروری با علت مؤنث و PCOD 5/81% از علل ناباروری بعلت مشکلات تخمدان را تشکیل می‌دهد (4). تعریف بالینی PCOD با چهار علامت (الیگومنوره تا آمنوره، ناباروری، هیرسوتیسم، چاقی) مشخص می‌شود، گرچه یافته‌های جدیدتر فقدان یک یا چند مورد از این علائم را نشان می‌دهند، ولی هنوز هم این تعریف با PCOD مطابقت دارد (5). براساس تعریف جدید PCOD، معیارهای تشخیصی شامل هیپرآندروژنیسم و عدم تخمک‌گذاری مزمن همراه با رد علل ثانویه مثل نئوپلاسم، هیپرپرولاکتینمی، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال بالغین می‌باشد. افزایش نسبت LH/FSH همیشه وجود ندارد اما تغییرات کیستیک تخمدان معمولاً دیده می‌شود ولی برای تشخیص ضروری نمی‌باشد (6). میزان پایه سرمی پرولاکتین (Basal Serum Probation Level) در 30% بیماران مبتلا به PCOD بالا می‌باشد. این همراهی PCOD با هیپرپرولاکتینمی می‌تواند به علت یکی از مکانیسم‌های زیر باشد: 1- اختلال در نوروترانسمیترهای مرکزی بخصوص ترانسمیترهای دوپامینرژیک، 2- افزایش فعالیت لاکتوتروفها بعلت محیط استروئیدی غیرطبیعی، 3- سندرم هیپرپرولاکتینمی پلی کیستیک (7). علاوه بر افزایش میزان پایه پرولاکتین در PCOD، بنظر می‌رسد که ذخیره پرولاکتین در هیپوفیز این بیماران نیز افزایش پیدا کرده باشد (8). بنظر می‌رسد که بیماران مبتلا به PCOD از کمبود نسبی دوپامین در هیپوتالاموس رنج می‌برند که این کمبود خود باعث هیپرپرولاکتینمی و تغییرات در ترشح GnRH می‌شود (9،10). براساس همین کاهش نسبی دوپامین، جهت بیماران PCOD خصوصاً آنهائیکه به کلومید پاسخ نمی‌دهند از بروموکریپتین استفاده می‌شود (11،12،13،14). انتخاب اول درمان جهت بیماران PCOD کلومیفن سیترات (CC) می‌باشد که معمولاً 80-60% از این بیماران به این درمان پاسخ می‌دهند و 20% مقاوم به درمان با CC هستند (1). جهت بیماران مقاوم به CC، راه‌های درمانی زیادی پیشنهاد شده، که یکی از آنها تجویز بروموکریپتین همراه با CC می‌باشد (3). تجویز بروموکریپتین به بیماران PCOD مقاوم به کلومید براساس یافته‌های قبل می‌باشد که معتقدند بروموکریپتین یکی آگونیست دوپامین است و می‌تواند سطح پرولاکتین را در هیپوفیز پایین بیاورد و نهایتاً باعث تنظیم میزان LH گردد (33). و این دارو حتی در موارد PCOD مقاوم به CC که نورموپرولاکتینمیک هستند، موثر واقع می‌شود (40). در این مطالعه سعی گردید که تأثیر مثبت بروموکریپتین را بر روی تغییرات هورمونی و کلینیک بیماران PCOD مقاوم به CC و همچنین میزان وقوع تخمک‌گذاری و حاملگی را در این بیماران بررسی شود.
این بررسی بین فروردین 1376 تا تیرماه 1378، انجام شد. که 43 بیمار مبتلا به PCOD که به درمان با CC مقاوم بودند، تحت درمان با بروموکریپتین و CC قرار گرفتند. این بیماران به کلینیک‌های ناباروری دانشگاه علوم پزشکی شیراز ارجاع داده شده بودند. تشخیص PCOD براساس عدم تخمک‌گذاری مزمن، هیرسوتیسم، و وضعیت هورمونی خاص آن داده شده و شکایت اصلی این گروه بیماران، نازایی بود. شکست درمان با کلومیفن را عدم تخمک‌گذاری پس از درمان با 250 میلی‌گرم کلومید برای 5 روز و سپس تجویز IU10000، hCG برای حداقل 4 سیکل تعریف می‌کنیم (3). شرایط شرکت در مطالعه شامل: 1- داشتن دو یا تعداد بیشتری از علائم کلینیکی PCOD (اختلال قاعدگی، چاقی، هیرسوتیسم، ناباروری، تغییرات هورمونی به نفع PCOD، یافته‌های سونوگرافیک و لاپاراسکوپی PCOD)، 2- عدم وجود گالاکتوره، 3- هیستروسالپینگوگرافی نرمال (HSG)، 4- عدم پاسخ به درمان با کلومید، 5- رادیوگرافی نرمال از جمجمه، 6- سطح پرولاکتین طبیعی. سن این افراد 8/43/26 سال (انحراف استاندارد متوسط) و متوسط طول مدت ناباروری 5 سال است. آزمایش‌های هورمونی قبل از درمان که در اوائل فاز فولیکولار انجام می‌گرفت، شامل FSH، LH، Prolactin، DHEA-S و Estradiol (E2) بود که به روش Radioimmuno assay (RIA) انجام می‌شد. جهت تعیین تأثیر این دارو به روی پارامترهای هورمونی و تغییرات کلینیکی مجدداً یکماه پس از درمان با بروموکریپتین آزمایشات فوق انجام گرفت. اندازه‌گیری پروژسترون در وسط فازلوتئال و بین روزهای 22-18 سیکل جهت آگاهی از تخمک‌گذاری، انجام می‌شد. مقادیر بالای ng/ml3 نشانه تخمک‌گذاری به حساب می‌آمد. کلیه بیماران HSG طبیعی داشتند و اسپرموگرام همسران آنان نیز طبیعی بود.
روش درمان
تمامی بیماران از روز پنجم سیکل قاعدگی به مدت 5 روز کلومید را با دوز 200 میلی‌گرم در روز دریافت کردند. بروموکریپتین بصورت ممتد با دوز 25/1 میلی‌گرم در روز شروع می‌گردید، در صورتیکه دوز دارو توسط بیمار تحمل می‌گردید، دارو را هر 5 روز 25/1 میلی‌گرم اضافه کرده، تا به دوز 5 میلی‌گرم در روز برسانیم. در طول درمان، در صورت تأخیر قاعدگی در بیمار، آزمایش -hCG برای بیمار انجام می‌گرفت. در غیر اینصورت درمان را تا 11 ماه ادامه می‌دادیم. برای هر سیکل مانیتورینگ فولیکول را در روزهای 14، 16 و 18 سیکل انجام می‌گرفت، در صورتیکه علائم فولیکولوژنز خوب مشاهده می‌گردید (یک یا بیشتر فولیکول به اندازه‌های 18 یا بیشتر می‌بود)، hCG را با دوز 10000 واحد تزریق می‌گردید. پس از 11 ماه، درمان کامل شده به حساب می‌آمد و بیمار از این پروتکل خارج می‌شد، روش‌های آماری مورد استفاده در این مطالعه T-test Paired و T-test می‌باشد. با توجه به توانائی در تشخیص وضعیت هورمونی و کلینیکی بیماران قبل و بعد از درمان با بروموکریپتین، گذشت زمان یا عامل دیگری در روند بیماری تأثیر گذار نبود. با استفاده از روش «مطالعه مداخله‌ای از نوع کارآزمائی بالینی بدون کنترل بیرونی» از پلاسبو و گروه کنترل استفاده نکردیم و بیماران کنترل خودشان قبل و پس از درمان قرار گرفتند.
در طول درمان 10 بیمار به دلایل مختلف، (عمدتاً عدم مراجعه مرتب) از مطالعه حذف شدند و مطالعه کامل، آزمایش‌های هورمونی و وقوع حاملگی بر روی 33 بیمار انجام گرفت. 79% از بیماران تحت مطالعه ناباروری اولیه و 9/20% ناباروری ثانویه داشتند. مدت متوسط ناباروری در گروه یک 5 سال و برای بیماران گروه دو 6 سال بود.
وضعیت قاعدگی بیماران پس از درمان حتی در بیمارانی که با درمان حامله نشدند، تغییرات قابل ملاحظه‌ای نشان داد، حدود 7/72% از بیماران اولیگومنوریک بودند که متعاقب درمان، 50% از این تعداد قاعدگی منظم پیدا کردند. بیماران مبتلا به آمنوره، در طول درمان بهبودی پیدا نکردند. وضعیت سیکل‌های قاعدگی بیماران قبل و پس از درمان در جدول شماره یک نشان داده شده است. در کل 40% از بیماران قاعدگی منظم پیدا کردند.تغییرات وضعیت هورمونی قبل و پس از درمان در جدول شماره 2 آمده است. همانطوریکه ملاحظه می‌گردد سطح سرمی LH، PRL و DHEA-S04 پس از درمان بطور چشمگیری کاهش پیدا کرده ولی مقدار FSH تغییر قابل ملاحظه‌ای نشان نمی‌دهد.
میزان پایه سطح پروژسترون (قبل از درمان) در تمام بیماران مورد مطالعه کمتر از ng/ml3/0 بود. بعد از درمان، میزان پروژسترون در 50% از کل بیماران بطور قابل ملاحظه‌ای بالا رفت بنحوی که در گروهی که حامله شدند، این مقدار ng/ml1/33/13 و در گروه غیر حامله ng/ml03/031/0 بود. تفاوت نسبت LH/FSH قبل و بعد از درمان و همچنین گروه حامله و گروهی که به درمان پاسخ نداده‌اند در نمودار شماره یک آمده است. با توجه به نمودار این تفاوت در گروه بیماران حامله بیشتر است. تفاوت هورمونی قبل و پس از درمان در گروهی که حامله شدند و گروهی که شکست داشتند در جدول شماره 3 آمده است.
تفاوت مقادیر هورمون‌های LH، PRL، E2 بین دو گروه معنی‌دار بوده (005/0p<) و اثر بروموکریپتین بر روی این هورمونها قابل توجه است ولی اختلاف مقادیر هورمون‌های DHEA-SO4 و FSH معنی‌دار نیست. در مطالعه فوق، مانیتورینگ فولیکولی بوسیله سونوگرافی واژینال، در روز چهاردهم سیکل پس از درمان با بروموکریپتین انجام شد در حدود 17 مورد (5/51%) فولیکولوژنز خوب و 16 مورد (5/48%) فولیکولوژنز خوب نبود. مانیتورینگ فولیکول در روز 18 سیکل نشان داد که هیچ بیماری فولیکول بالغ نداشت و با تکرار مانیتورینگ در روز 22 و تنها یک مورد (2/6%) فولیکول بالغ داشت. در کل 5/54% از بیماران پس از درمان فولیکول بالغ داشتند (در صورت عدم رشد فولیکولها تا روز 14 سیکل، بعد از آن نیز رشد بیشتری نمی‌کرد). در صورت عدم احتساب بیمارانی که درمان را ترک کرده‌اند، میزان حاملگی 3/30% می‌باشد.
بروموکریپتین یک اگونیست دوپامین است و نقش مهاری دوپامین در ترشح پرولاکتین از هیپوفیز را تقلید می‌کند. بروموکریپتین تخمک‌گذاری را در بیماران مبتلا به هیپرپرولاکتینمی و عدم تخمک‌گذاری را در بیماران مبتلا به هیپرپرولاکتینمی و عدم تخمک‌گذاری، با کاهش سطح سرمی پرولاکتین تحریک می‌کند. همچنین بروموکریپتین در بعضی از بیماران مبتلا به عدم تخمک‌گذاری با سطح طبیعی پرولاکتین، تخمک‌گذاری را تحریک کند (15).
گرچه کلومیفن سیترات هنوز خط اول درمان جهت تخمک‌گذاری در بیماران مبتلا به عدم تخمک‌گذاری با سطح نرمال پرولاکتین می‌باشد، ولی گزارشات زیادی در مورد تأثیر بروموکریپتین در خانم‌های مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک وجود دارد که پرولاکتین نرمال داشته و به درمان با کلومیفن جواب نداده‌اند (15،16،17،18).
در مطالعه، حدود 40% از بیماران بهبودی در سیکل‌های قاعدگی پیدا کردند، که این بهبودی می‌تواند در موارد زیادی نشانه تخمک‌گذاری باشد. تغییرات سکیل قاعدگی در مطالعه‌ای که توسط Polson DW (16) انجام شد، 30% گزارش شده که بالا نبودن میزان بهبودی در سیکل قاعدگی احتمالاً بدلیل کم بودن تعداد بیماران مورد مطالعه ایشان است. البته در یک بررسی دیگر که توسط Spruce انجام شد (12) بهبودی در سیکل قاعدگی در حدود 55% بود که این تعداد از مطالعه ما بیشتر است. Tushiro Kobata در سال 1992 میزان بهبودی حدود 57% را در سیکل‌های قاعدگی متعاقب درمان با بروموکریپتین گزارش کرد. در بیماران این مطالعه 16 نفر (50%) از بیماران تخمک‌گذاری کردند که در مقایسه با نتایج گزارش شده دیگر، بهتر است (19). با توجه به اینکه قبل از درمان کلیه بیماران عدم تخمک‌گذاری داشتند، میزان تخمک‌گذاری در این حد کاملاً رضایت بخش است. میزان حاملگی حاصل از این روش درمانی حدود 3/30% بود که برابر با گزارشات Koike است (21،20). میزان حاملگی در بیمارانی که هیپرپرولاکتینمی دارند و تحت این درمان قرار می‌گیرند بیشتر است (15)، در عین حال این نکته را باید در نظر بگیریم که بهبود قابل ملاحظه‌ای از جهت حاملگی در بیماران نورموپرولاکتینمیک دیده شده است.
مسئله دیگر اختلاف میزان تخمک‌گذاری (50%) و حاملگی (3/30%) می‌باشد. مسلماً فاکتورهای دیگری مانند سندرم (Luteininzed Unroptored Follicle) LUF می‌تواند عامل این اختلاف باشد ولی در سونوگرافی فقط بلوغ فولیکولها را در نظر گرفتیم، پاره شدن آنها و وجود مایع در کولدوساک خلفی مدنظر نبود، نمی‌توانیم قاطعانه مدعی این مکانیسم باشیم. البته مطالعات قبلی این موضوع را ثابت کرده‌اند (18) ارتباط واضحی بین پایین آمدن مقدار پرولاکتین و حاملگی وجود دارد. چنین نتیجه‌ای گویای این واقعیت است که هر چند سطح پرولاکتین در تمامی این بیماران طبیعی است، در عین حال پایین افتادن آن در ایجاد تخمک‌گذاری و حاملگی نقش مهمی دارد. Suginami و همکاران (15،19) و Taylor، Corenblum (22) مدعی هستند که بیمارانی که سطح پرولاکتین طبیعی دارند و به بروموکریپتین جواب می‌دهند، بعلت کاهش تون دوپامینرژیک (Dopaminergic-Tonus) در سطح هیپوتالاموس، پرولاکتین بیشتر و فعال‌تر (موثرتر) از کسانی دارند که به این درمان جواب نمی‌دهند. کاهش در میزان LH و پایین افتادن نسبت LH/FSH که در مطالعه ما از نظر آماری معنی‌دار است. در مطالعات قبلی نیز به اثبات رسیده است (23). کاهش در سطح سرمی LH تحت تأثیر بروموکریپتین می‌تواند بعلت تأثیر این دارو بر روی هیپوتالاموس و جبران کمبود دوپامین و در نتیجه اصلاح سیستم GnRH و ازدیاد تأثیر GnRH بر روی محور هیپوتالاموس هیپوفیز باشد. Frank Suginami (19،20). معتقد است که کاهش LH تحت تأثیر درمان با بروموکریپتین فقط در بیماران PCOD دیده می‌شود و این تأثیر در بیماران طبیعی دیده نشده است.
بنابراین توصیه می‌شود که در بیمارانی که PCOD هستند، سطح پرولاکتین طبیعی دارند و به کلومید جواب نداده‌اند، قبل از درمان با گونادوتروپینها که معمولاً گران هستند و در حین درمان ممکنست دچار عوارضی مثل (Ovarian Hyperstimulation Syndrom) OHSS گردند، از این روش درمانی ارزن‌تر و دارای عوارض کمتر استفاده شود.
