Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

The role of intravenous albumin in the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome in ART cycles

Authors
Ensieh Sh.Tehrani 1
Sousan Ziaei 2
1 Department of Gynecology and Obstetrics ,Faculty of Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran; Royan Research Center, Endocrinology & Infertility Department, Tehran, Iran
2 Department of Obstet . and Gynecol . of Tehran Medical Sciences University .Emam khomayni Hospital، Valiaser Hospital, Tehran, Iran
Abstract
The objective of this study was to evaluate the effect of ablumin on inhibition of severe ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in women at high risk. A prospective, interventive and randomized study was planned and performed at the IVF department of the Royan Research Center. Ninety high risk patients from moderate to serere OHSS who were undergoing IVF ICSI cycles, were divided in two groups. 57 patients in the study group and 33 in the control group. At the time of oocyte recovery,50gr human albumin in 500 ml of normal saline (N.S) was injected to the study group. The control group only received 500 ml N.S. All patients in study and control groups were matched for age, number of oocytes, level of Estradiol at the time of hCG injection, duration of Follicular phase, amount of hMG used and the number of the transferred embryos. Of the 57 patients in the study group, one had OHSS, while in the control gourp, 4 OHSS patient was found in 33 patients (1/8% versus2% , p<0.05). We conclude that prophylactic infusion of human serum albumin can reduce or mitigate severe OHSS in patients at high risk.
Keywords
Albumin
IVF
OHSS

مقدمه

سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی (OHSS) یک عارضه نسبتاً شایع در تحریک تخمک گذاری است و در موارد نادر می تواند منجر به مرگ گردد. در موارد شدید و بحرانی آن بزرگ شدن شدید و ناگهانی تخمدانها، آسیت شدید، فلج یکطرفه، اختلالات الکترولیتی، کاهش حجم خون، کاهش فشارخون و کاهش حجم ادرار منجر می گردد (1).

مکانیسم ایجاد این سندرم آنژیوژنزیس (تشکیل عروق مویرگی ) و افزایش نفوذپذیری عروق است که سبب تجمع مایع از فضاهای داخل عروقی به فضاهای خارج عروقی می شود که به دنبال آن کاهش آلبومین، تغلیظ خون و اختلالات الکترولیتی ایجاد می‏گردد (2).

به دنبال ایجاد این حالتها خطر ترومبوآمبولی افزایش یافته (3و4) و آسیت شدید با کاهش پرفوزیون کلیه، سبب ایجاد الیگوری و درجاتی از نارسایی کلیوی می شود. و اگر در این سندرم دیسترس تنفسی بالغین ایجاد شود خطر مرگ و میر بسیار بالا می رود (5).

پاتوفیزیولوژی این سندرم هنوز به خوبی شناخته نشده است البته عواملی را در ایجاد آن مؤثر می دانند که هیچ کدام به طور کامل ثابت نگردیده است. عده‏ای از محققین فعال شدن سیستم پرورنین _ آنژیوتانسین تخمدانی را مؤثر دانسته اند (6) عده‏ای سنتزپروستاگلاندینها (7) را دخیل دانسته و برخی تغییرات عروقی را به خاطر هسیتامین، سروتونین و سیتوکینها و سطح بالای فاکتور رشد اندوتلیال عروقی VEGF)) می‏دانند (8و9) و نیز اینترلوکین 6 (IL-6) در سرم و مایع پریتونئال و مایع فولیکولی را مرتبط با شدت OHSS دانسته اند (10و11و12و13و14).

فاکتورهای مساعد کننده برای ایجاد این سندرم عبارتند از : سن کم (کمتر از 35 سال)، وزن کم، تخمدانهای پلی کیستیک در سونوگرافی PCO) )، عدم تخمک گذاری مزمن همراه با هیپرآندروژنیسم، تعداد اووسیت بالا و غلظت بالای استرادیول سرم در زمان تزریق hCG (15) می باشد.

در سالهای اخیر روشهایی برای پیشگیری از ایجاد این سندرم مطرح گردیده است به عنوان مثال چون hCG یک نقش بسیار مهم برای ایجاد این سندرم دارد پس یا مقدار آنرا کاهش می‏دهیم و یا اینکه چون hCG نیمه عمر طولانی دارد (بیشتر از 24 ساعت) از تزریق یک دوز GnRH به جای hCG استفاده می‏شود که در این روش به خاطر خاصیت شعله ور کردنflare UP)) سبب آزاد کردن LH داخلی می‏گردد و چون LH نیمه عمر کوتاهی دارد (حدود 20 دقیقه) پس خطر ایجاد این سندرم کاهش می‏یابد (16). روشهای دیگر برای جلوگیری از ایجاد این سندرم متوقف کردن سیکل و عدم تزریق hCG، تبدیل سیکل تحریک تخمک‏گذاری به IVF، به کار بردن پروژسترون بجای hCG برای تقویت فاز لوتئال، انجماد جنین و عدم انتقال آن و غیره می باشد (2). برای اولین بار Asch و همکارانش در سال 1993 کاربرد آلبومین را برای پیش گیری از ایجاد این سندرم پیشنهاد کردند (17). و ما را بر آن داشت که برای اولین بار این مطالعه را در ایران نیز انجام بدهیم.

مواد و روشها

این مطالعه بصورت آینده نگر، مداخله گر و تصادفی در مرکز درمان ناباروری رویان در سال 1376 انجام شد. در این بررسی از بیمارانی که در سیکل IVF و ICSI قرار داشتند،90 بیمار را که در معرض خطر سندرم هیپراستیمولاسیون تخمدانی بودند بصورت تصادفی به دو گروه شاهد و نمونه تقسیم گردیدند که 57 بیمار در گروه نمونه و 33 بیمار در گروه شاهد قرار گرفتند.

تمام این بیماران برای انجام سیکل درمانی IVF و یا ICSI بوسرلین زیر جلدی (GnRH-a) 500 میلی گرم روزانه از روز 21 سیکل ماهیانه قبل به مدت 14-10 روز مصرف کردند و پس از شروع سیکل قاعدگی سونوگرافی واژینال برای آنان انجام می شود و در صورتی که فولیکولهای کمتر از mm 6 داشتند و نیز استرادیول سرم کمتر از pg/ml 40 بود تحریک تخمک گذاری با آمپول hMG روزانه 3 عدد شروع می شود (Long protocol) مانیتورینگ رشد فولیکولی توسط سونوگرافی ترانس واژینال صورت می گرفت، پس از اینکه اندازه فولیکولها به mm20-18 می رسید به بیماران IU 10000 آمپول hCG داخل عضلانی تزریق می شد و تخلیه فولیکولی 36-34 ساعت بعد صورت می گرفت. در روز تزریق hCGبیمارانی که سطح استرادیول بالای pg/ml 2000 داشتند و یا در تخمدانهایشان بیش از 20 فولیکول وجود داشت به عنوان بیماران با خطر بالا برای سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی تلقی شده و بصورت تصادفی به دو گروه نمونه وشاهد تقسیم می شدند. در گروه نمونه در زمان گرفتن اووسیت در اتاق عمل 500 میلی گرم سرم نرمال سالین همراه با 50 گرم آلبومین انسانی در مدت 2 ساعت داده می‏شد و در گروه شاهد فقط سرم نرمال سالین بدون آلبومین داده می شد. با انجام لقاح با اسپرمهای دریافت شده و کشت آنها، پس از 48 ساعت جنین در مرحله 8-2 سلولی منتقل می شد. برای حمایت از فاز لوتئال پروژسترون بصورت تزریق عضلانی mg100 روزانه از روز قبل از انتقال جنین داده می شود و در صورت حاملگی تا 8 هفته اول حاملگی ادامه می یابد و در صورت عدم حاملگی پروژسترون قطع می گردید. در کلیه بیماران مورد مطالعه و شاهد، 5 روز پس از انتقال جنین بررسی سونوگرافیک از نظر یافته‏های سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی مانند اندازة تخمدانها و ایجاد آسیت انجام می شد. البته در صورتی که بیمار قبل از 5 روز علائم تحریک بیش از حد تخمدانی مانند تهوع ، استفراغ، درد شکم و بزرگی شکم و کاهش حجم ادرار داشت و به او آموزش داده می‏شود که به کلینیک مراجعه کند.

نتایج

به طور کلی در این بررسی 90 بیمار که در معرض خطر تحریک بیش از حد تخمدانی شدید در زمان تزریق hCG ، وارد مطالعه شدند و 57 بیمار آلبومین انسانی دریافت کردند و 33 بیمار فقط سرم نرمال سالین گرفتند. هر دو گروه از نظر سن، وزن، تعداد اووسیتهای برداشته شده، سطح استرادیول سرم، طول فاز فولیکولار (از زمان شروع hMG تا تزریق hCG)، تعداد جنینهای منتقل شده و تعداد آمپول hMG مصرفی و مدت نازایی با یکدیگر مشابه بوده و هیچ اختلاف معنی‏داری برای هیچ کدام وجود نداشت (05/0 > P) (جدول شماره 1).در گروه مورد مطالعه از 57 بیمار یک مورد با OHSS شدید در بیمارستان بستری شد (8/1%) و در گروه شاهد از 33 بیمار، 4 مورد با تشخیص این سندرم شدید ( 12% ) که این اختلاف کاملاً معنی دار بود (05/0 < P).

بحث

همان طور که ذکر گردید این مطالعه در سال 76 در مرکز تحقیقات رویان انجام شد و درمان آلبومین برای پیشگیری از تحریک بیش از حد تخمدان بکار برده شد. سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی که در اثرمصرف گونادوترپینها حاصل می شود شیوع آن در گزارشات مختلف متفاوت است ولی فرم شدید آن از 2-1% گزارش شده است. این سندرم به سه دسته خفیف، متوسط ، شدید و به 5 درجه تقسیم می شود که فرم شدید آن خطرناک بوده و گاهی سبب مرگ نیز خواهد شد. علت اصلی مرگ در بیماران، ترومبوآمبولی، اختلالات کلیوی و اختلالات الکترولیتی می باشد. در این سندرم در صورتیکه بیمار خوب کنترل شود خود بخود بهبودی می‏یابد و به یک شدت علائم آن 7 تا 9 روز پس از تزریق hCG مشاهده می شود، از طرف دیگر چون بیمار تزریق گونادوترپینها را داشته که از نظر هزینه قیمت بالایی دارند در توقف سیکل بیمار از نظر اقتصادی مقرون به صرفه نیست. بنابراین بایستی بتوان از روشهایی استفاده کرد که از ایجاد فرم شدید این سندرم جلوگیری گردد. همان طور که میدانیم آلبومین توسط کبد با میزانgr/day 12 تولید می شود وزن مولکولی آن کم و در حدود 69000 دالتون و نیمه عمر آن 20-17 روز است و تقریباً 60% آن در فضای خارج عروقی وجود دارد. ولی با وجود این، آلبومین بهترین پروتئین در گردش خون است (17،18) آلبومین دارای عملکرد اسموتیک و انتقالی است و مسئول ایجاد 75% از فشار انکوتیک پلاسما می باشد و مصرف gr50 محلول آن سبب کشیده شدن 800 میلی لیتر مایع فضای خارج سلولی به داخل گردش خون در عرض 15 دقیقه می شود. بنابراین سبب کاهش غلظت خون و انتقال مایع خارج سلولی به داخل گردش خون در عرض 15 دقیقه می شود. بنابراین سبب کاهش تغلیظ و ویسکوزیته خون می گردد (19). از طرف دیگر آلبومین انسانی یک پروتئین اتصالی و انتقالی اصلی برای بعضی هورمونها، اسیدهای چرب، بیلی روبین و استروئیدهای جنسی می‏باشد و موادی که به آلبومین متصل می شوند درواقع در گردش خون غیر فعال بوده و فقط فرم آزاد مواد است که فعال می باشد پس در واقع آلبومین یا اتصال به مواد و هورمونهای آنژیوژنیک موجود در خون، در مواردی که خطر OHSS وجود دارد در زمان گرفتن اووسیت سبب غیرفعال شدن این مواد شده و چون نیمه عمر نسبتاً طولانی دارد این اثر پایدار باقی مانده و در نتیجه سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی ایجاد نخواهد شد (18و19).

البته در برخی مقالات نیز (20و21و22و23و24) عنوان شده است که آلبومین نمی تواند از بروز ایجاد این سندرم جلوگیری کند. ما معتقدیم که همچون بعضی ازمطالعات دیگری که شده است درمواردی که خطر بسیار شدید ایجاد سندرم تحریک بیش از حد تخمدان وجود دارد، نمیتواند به طور مطلق سبب پیشگیری از آن بشود ولی میتواند شدت ایجاد OHSS را کاهش دهد و با توجه به اینکه غیر سمی بوده و عاری ازآلودگی های ویروسی است برای تزریق آن نیازی به cross match نیست. خطر ایجاد حساسیت در اثر تزریقهای مکرر وجود ندارد فقط در موارد نادر ممکن است در بیمارانی که مشکل قلبی دارند بخاطر افزایش سریع حجم پلاسما در اثر آلبومین ایجاد ادم قلبی- ریوی و نارسایی قلبی کند که در بیماران ما مشکل ایجاد نشد.

بنابراین توصیه ما این است که در مواردی که خطر ایجاد سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی شدید وجود دارد از آلبومین انسانی درزمان گرفتن اووسیت برای پیشگیری از این سندرم استفاده شود.

تشکر و قدردانی:

از کلیه همکاران محترم پژوهشکده رویان بویژه خانم دکتر اشرفی، معینی، معدنی کمال تشکر را دارد.

  1. Schenker JG, Weinstein D. Ovarian hyperstimulation syndrome: a current survey.Fertil Steril. 1978, 30:255-68.
  2. Navot D,Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Feril Steril. 1992, 58:249-261.
  3. Mills MS, Eddowes HA, Fox R, Subclavian vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod. 1992, 7:370-371.
  4. Hignett M, Spence JEH, Claman P. Internal jugular vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome despite mini-dose heparin prophylaxis.Hum Reprod. 1995, 10:3121-3123.
  5. Zosmer A, Katz Z, Lancet M. Adult respiratory distress syndrome complicating ovarian hyperstiumlation syndrome.Fertil Steril. 1987, 47:527-526.
  6. Delbaere A, Bergmann PJM, Gervy-Decoster C, et. al. Prorenin and active renin concentrations in plasma and ascites during severe ovarian hyperstimulation syndrome.Hum Reprod. 1997, 12:236-240.
  7. Schenker JG, Polishuk WZ. Role of prostaglandins in ovarian hyperstimulation syndrome. Obstet Gynecol. 1976, 31:742-745.
  8. Dinarello CA, Gelfand JA, Wolff SM, et al. Anticytokine strategies in the treatment of the systemic inflammatory response syndrome. AM J Med Assoc. 1993, 269:1829-35.
  9. McClure N, Healy DL, Rogers PAW, et al. Vascular endothelial growth factor as capillary premeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet. 1994, 344:235-6.
  10. Abramov Y, Barak V, Nisman B, et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 1997, 67:261-5.
  11. Friddlander MA, Loret de Mola JR, Goldfarb JM, et. al. Elevated levels of interleukin –6 in ascites and serum from women with ovarian hyperstimulation. Fertil Steril.1993,60:826-33.
  12. Revel A, Barak V, Lavy Y, et al. Characterization of intraperitioneal cytokines and nitrites in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 1996, 66:66-71.
  13. Krasnow JS, Berga SL, Guzick DS, et al. Vascular permeability factor and vascular endothelial grwoth factor in ovarian hyperstimulation syndrome: a preliminary report.Fertil Steril. 1996, 65:552-5.
  14. Loret de Mola JR, Baumgardner GP, Goldfarb JM, et al. Elevated interleukin-6 levels in the ovarian hyperstimulation syndrom:ovarian immunohistochemicallocalization of interleukin –6 signal. Obstet Gynecol. 1996, 87: 58-7.
  15. Asch RH, Balmaceda JP. Severe ovarian hyperstimulation sydndrome in assisted reproductive technology: definition of high risk groups. Hum Reprod. 1991, 6:1395-1399.
  16. Lewit N, Kol S, Manor D. Comparison of gonadotrophin releasing hormone analogues and human chorionic gonadotrophin for the induction of ovulation and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a case-control study. Hum Reprod. 1996, 11: 1399-1402.
  17. Asch RH, Ivery G, Godsman M, et al. The use of intravenous albumin in patients at high risk for severe ovarian hyerstimulation syndrome. Hum Reprod. 1993:8:1015-1020.
  18. Shoham Z, Weissman A, et al. Intravenous albumin for the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome in an in vitro fertilization program: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Fertil Steril. 1994, 62:137-142.
  19. Shalev E, Giladi Y, Matilsky M, et al. Decreased incidence of severe ovarian hyperstimulation syndrome in high risk in vitro fertilization patients receiving intravenous albumin: a prospective study. Hum Reprod. 1995,10:1373-1376.
  20. Morris RS, Paulson RJ. Letter to the Editor: Does intravenous albumin prevent ovarian hyperstimulation sydnrome? Hum Reprod. 1994, 9:753.
  21. Lewit N, Kol S, Ronen N, et al. Does intravenous administration of human albumin.prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome? Fertil Steril. 1996, 66:654-656
  22. Mukherjee T, Copperman AB, SandlerB, et al. Severe ovarian hyperstimulation despite prophylactic albumin administration at the time of oocyte retrieval for in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril. 1995, 64:641-643.
  23. Orvieto R, Dekel A, Dicker D, et al. Asevere Case of ovarian hyperstimulation syndrome despite the prophylactic administration of intravenous albumin.Fertil Steril. 1995, 64:860-862.
  24. Ng E, Leader A, Claman P, et al. Intravenous albumin does not prevent the development of severe ovarian hyperstiumlation syndrome in an in vitro fertilization programme. Hum Reprod. 1995, 10:807-810.
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 1, Issue 3
Summer 2000
Pages 12-17