Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

Evaluation of Thrombophilic Factors in Women with PCOS

Authors
Ashraf Moeini 1
Fariba Sarrafioun 2
Saeideh Ziaei 3
Soghrat Faghihzadeh 4
1 Royan Research Center, Endocrinology & Infertility Department, Tehran, Iran; Department of Gynecology and Obstetrics ,Faculty of Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
2 Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran
3 Midwifery Department, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran
4 Department of Biostatistics, School of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran
Abstract
Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is associated with insulin-induced elevations of plasminogen activator inhibitor (PAI-1), the most potent inhibitor of fibrinolysis. Hypofibrinolysis due to increased PAI-1 levels in PCOS patients bears a high risk for miscarriage and some other pregnancy complications which are probably due to increased thrombophilic states. In this study we compared thrombophilic factors in women with PCOS with those of healthy women. Materials and Methods: This analytical study was performed on 123 infertile women with PCOS as the case group, and 73 women non-PCOS women with male factor infertility as the control group. All the individuals attended Rouin Tan Arsh Hospital for receiving fertility treatment in Tehran, Iran during 2008. Blood samples were taken from both groups on the third day of menstrual cycle for the evaluation of protein S, activated protein C resistance (APC-R), hemocysteine, FSH, LH, prolactin, testosterone, FBS and 2-hr GTT. Results: The mean protein S and APC-R values were lower in the case group compared to the controls, but the differences were not statistically significant (p = 0.752 and p = 0.603, respectively). The mean hemocysteine value was higher in the control than the case groups (13.25 mmol/l vs. 12.49 mmol/l, respectively) but this difference was not significant either (p = 0.157). PCOS and older age tended to elevate hemocysteine (p < 0.05). Conclusion: Comparison of thrombophilic factors in women with PCOS and women without the disease showed no significant statistical differences. PCOS and older age seemed to raise the risk for abnormal changes in hemocysteine levels.
Keywords
Activated protein C resistance
Factor V Leiden
homocysteine
Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI
1)
Polycystic ovary syndrome
Protein S
Thrombophilia

زمینه و هدف

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) یک اختلال آندوکرین هتروژن است که به عنوان عمومی‌ترین عامل ناباروری به دلیل عوارضی همچون عدم تخمک‌گذاری و هیرسوتیسم در نظر گرفته شده است. PCOS حدود 4% زنان در سنین باروری و حدود 5 تا 10% جمعیت عمومی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. PCOS با الیگوآمنوره، آمنوره، عدم تخمک‌گذاری، ناباروری، گنادوتروپین‌های غیرطبیعی، میزان غیرطبیعی آندروژن، هیرسوتیسم، دیابت ملیتوس نوع II، چاقی، آکنه، هایپرپیگمانتاسیون پوست و هایپرانسولینمی مشخص می‌شود (3-1).

از طرفی دوران بارداری، دوره‌ای پرخطر از نظر ایجاد اختلالات ترومبوآمبولیک از جمله ترومبوآمبولیسم وریدی و آمبولی ریه است (4). تغییرات مرتبط با بارداری در زمینه هموستاتیک و پروتئین‌های فیبرینولایتیک باعث افزایش قابلیت انعقادپذیری در این دوران می‌شود (5). علاوه بر این تعدادی از پروتئین‌های تنظیمی مهم در بدن (مانند پروتئین S) که در جهت حفظ سیالیت خون عمل می‌کنند در اثر جهش‌های تاثیرگذار، با کمبود ارثی مواجه هستند و از آنجاییکه این کمبودها ممکن است با ترومبوآمبولی راجعه همراه باشند مجموعاً ترومبوفیلی نامیده می‌شوند (1،4،5). از دیگر دلایل اصلی ترومبوز بارداری، وجود بیماری ارثی انعقادی به نام فاکتور V لیدن (مقاومت نسبت به پروتئین C فعال) است که موجب حوادث ترومبوتیک می‌شود (8-6). افزایش میزان هموسیستئین خون نیز عامل خطر برای ترومبوز وریدی است (2).

اختلالات ترومبوفیلی می‌توانند باعث عوارض مادری مثل ترومبوآمبولیسم وریدی و آمبولی ریوی (1)؛ همچنین باعث سقط مکرر (10-8، 1)، مرده‌زایی (8،9)، دکولمان، محدودیت رشد داخل رحمی جنین و پره‌اکلامپسی گردد که ناشی از اختلال هموستاتیک در بستر جفتی می‌باشد (1،8،9). علاوه بر این کاهش جریان خون جفتی و انفارکتوس‌های جفتی در زنان با ترومبوفیلی و سقط مکرر، مکرراً گزارش شده است (3،11،12). نقص در سیستم فیبرینولیز هم به عنوان یکی از عوامل تسریع‌کننده ترومبوز محسوب می‌شود و اصلی‌ترین عامل در این رابطه افزایش سطح مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن (PAI-1) است که علاوه بر افزایش در دوره بارداری، در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (القا شده بر اثر انسولین) نیز افزایش می‌یابد (16-13،2،3) و دارای عملکرد مهار فیبرینولیز می‌باشد که در نتیجه این عملکرد، هایپوفیبرینولیزیس ایجاد می‌شود (1،14).

مطالعات انجام شده افزایش خطر ترومبوز به صورت ترومبوفیلی فامیلی را در افراد مبتلا به PCOS گزارش کرده‌اند؛ به طوریکه این افراد 3 برابر بیشتر در معرض خطر ترومبوزیس وریدی می‌باشند (1،14). علاوه بر مقاومت به انسولین، چاقی نیز به عنوان یکی از تظاهرات و قسمتی از ژنتیک PCOS می‌باشد که می‌تواند باعث افزایش خطر اختلالات ترومبوفیلیک گردد (1،17،18)، بنابراین زنان مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک احتمالاً در دوران بارداری علاوه بر عوارض مادری (ترومبوآمبولیسم وریدی، ترومبوفلبیت وریدهای عمقی و ...) در معرض سایر عوارض بارداری (سقط مکرر، محدودیت رشد جنینی و ..) نیز می‌باشند. به همین دلیل ضرورت بررسی فاکتورهای ترومبوفیلی که احتمالاً در ایجاد عوارض ترومبوتیک دخیل می‌باشند مشخص می‌گردد. بنابراین در صورت وجود، ارتباط مثبت بین فاکتورهای ترومبوفیلی و سندرم تخمدان پلی‌کیستیک منطقی به نظر می‌رسد. در دوران بارداری در زنان مبتلا به PCOS جهت پیشگیری از عوارض احتمالی ترومبوتیک در مادر و سایر عوارض بارداری پیشنهاد مداخلات درمانی (استفاده از داروهای ضد انعقاد) مطرح می‌گردد. حال اصلی‌ترین سئوال تحقیق این است که آیا ارتباطی بین PCOS و فاکتورهای ترومبوفیلی وجود دارد یا خیر؟. با توجه به اینکه در زمینه فاکتورهای ترومبوفیلی و PCOS در ایران تحقیقی صورت نگرفته است و در سطح جهانی نیز تعداد مطالعات محدود می‌باشد؛ لذا انجام این پژوهش ضروری به نظر می‌رسد.

روش بررسی

این مطالعه تحلیلی در دو گروه به عنوان گروه‌های مورد و شاهد در سال 1387 در بیمارستان رویین تن آرش تهران انجام گردید. بیماران شامل 123 زن نابارور مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و گروه شاهد شامل 73 زن نابارور (بدون PCOS) با علت ناباروری مردانه بودند که هر دو گروه برای درمان ناباروری مراجعه کرده بودند. مشخصات ثبت شده این خانمها شامل تاریخچه خانوادگی، حوادث ترومبوتیک، سن، شاخص توده بدنی (BMI)، مصرف سیگار، داروهای مصرفی، سابقه اعمال جراحی، سابقه بیماریهای هماتولوژیکی، بدخیمی و کبدی بود. زنان وارد شده به مطالعه در سنین باروری 20 تا 40 ساله بودند. گروه مورد، دارای معیارهای تشخیصی PCOS (معیار روتردام) بودند. زنان مبتلا به سندرم کوشینگ، هایپرپرولاکتینمی، بیماری‌های کبدی (هپاتیت، سیروز و ...) و عفونت میوکاردیال اخیر، سرطانها، زنان با سابقه سقط یا عمل جراحی در طول 5 ماه گذشته، سابقه مصرف داروهای ضد انعقادی مثل آسپیرین و هپارین در 15 روز گذشته و افراد تحت درمان با استروئیدهای جنسی و متفورمین از مطالعه حذف گردیدند.

آزمایش‌های هورمونی شامل اندازه‌گیری LH، FSH، پرولاکتین، تستوسترون تام، FBS و GTT 75 گرم

2 ساعته طی ساعت 7 تا 10 صبح روز سوم سیکل قاعدگی و بعد از 12 ساعت ناشتایی انجام شد. سطوح پلاسمایی پارامترها مشخص شد و بالاترین حد طبیعی تستوسترون تام ng/ml4/1-3/0 و نسبت غیر طبیعی 5/1LH/FSH> در نظر گرفته شد.

آزمایشات ترومبوفیلی شامل پروتئین S، مقاومت نسبت به پروتئین C فعال (نشانگر وجود فاکتور V لیدن در خون) و سطح هموسیستئین خون که به طور همزمان با آزمایش‌های هورمونی در روز سوم سیکل قاعدگی در مورد همه زنان بررسی گردید.

برای انجام آزمایش‌های ترومبوفیلی، خون‌های گرفته شده در لوله سیتراته (حاوی cc3/0سیترات و cc7/2 خون) به مدت 10 دقیقه در دمای معمولی اتاق نگهداری شده، سپس به مدت 10 دقیقه با دور 3000-2500 سانتریفوژ گردیدند. پلاسمای جدا شده در دمای C70- تا زمان انجام آزمایش نگهداری شدند.

مقادیر LH و FSH به روش الکتروکمی لومینسانس (ECL) بوسیله کیت‌های تجاری (Roche, Germany) اندازه‌گیری شدند. آزمایش FBSو GTT نیز به روش آنزیمی (پارس آزمون، ایران) انجام گردید. درصد فعالیت تام پروتئین S و R APC- استفاده از روش Clotting Assay و با کیت‌های استاگو (Stago, France) تعیین شد. غلظت هموسیستئین خون ناشتا نیز به روش آنزیمی و به وسیله کیت‌های IBL (IBL, Germany) سنجیده شد.

محدوده‌های طبیعی برای پروتئین S، 140-65% و براساس محدوده‌های طبیعی کیت‌های استاگو است، که مقادیر کمتر از 65% نشان دهنده کمبود پروتئین S می‌باشد. اساس آزمایش APC-R بر مبنای دیر کرد زمان انعقاد پلاسمای مورد آزمایش با حضور پروتئین C فعال در محیط کلسیم‌دار است و نتیجه به ثانیه بیان می‌شود و محدوده طبیعی بیشتر از 120 ثانیه است. محدوده طبیعی برای هموسیستئین mmol/l15-5 و مقادیر بیشتر از mmol/l15 غیر طبیعی در نظر گرفته می‌شود.

در ضمن محدوده طبیعی برای FBS mg/dl110-70 و برای GTT 75 گرم دو ساعته <mg/dl140 و محدوده غیرطبیعی mg/dl199-140 در نظر گرفته شد.

از آزمون K-S (کالموگراف‌ـ اسمیرونوف) برای بررسی طبیعی بودن پارامترهای بالینی، هورمونی و بیوشیمیایی استفاده شد و از آنجاییکه هورمون‌های LH و تستوسترون توزیع طبیعی نداشتند برای مقایسه آنها از آزمون Mann-Whitney و برای مقایسه هورمون‌های FSH و نسبتLH/ FSH، پرولاکتین، تستوسترون، FBS و GTT 75 گرم دو ساعته از آزمون t مستقل استفاده شد.

برای بررسی عوامل تاثیرگذار احتمالی مانند متغیرهای سن، BMI، قند خون ناشتا، مقاومت نسبت به انسولین (بوسیله سنجش GTT75 گرم دو ساعته) و PCOS روی فاکتورهای ترومبوفیلی، از آزمون لجستیک رگرسیون چندگانه استفاده گردید. همه p-value ها دو دامنه‌ای بوده و 05/0p≤ از نظر آماری معنی‌دار منظور گردید.

با توجه به اینکه برای کسب نتیجه معنی‌دار در مورد فاکتورهای پروتئین C و آنتی‌ترومبین III به حجم نمونه بسیار زیادی نیاز بود، به دلیل ضیق وقت و عدم وجود امکانات کافی برای پذیرش تعداد کثیر نمونه، اندازه‌گیری این دو فاکتور در مطالعه حاضر لحاظ نشد.

نتایج

همه زنان مورد مطالعه تیروئید و میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) طبیعی داشتند. در گروه PCOS 3 نفر (%4/2) سیگاری بودند و در گروه مقابل فقط 1 نفر (%4/1) سیگاری بود، که اختلاف بین دو گروه معنی‌دار نبود. همچنین در گروه PCOS دو نفر سابقه بیماری‌های ترومبوفیلیک در افراد درجه اول فامیل داشتند؛ اما هیچکدام از گروه مقابل سابقه بیماری‌های ترومبوفیلیک نداشتند که با 530/=p اختلاف بین دو گروه معنی‌دار نبود. در گروه مورد، میانگین سن 85/4±29/28 سال و در گروه شاهد 73/4±49/29 سال بود که اختلاف معنی‌دار نبود. BMI در محدوده Kg/m235-20 ثبت شد و میانگین آن در گروه مورد Kg/m287/3±54/26 و در گروه شاهد Kg/m253/3±49/25 بود که اختلاف معنی‌دار نبود (جدول 1).

در مورد پارامترهای هورمونی و بیوشیمیایی در دو گروه سطح سرمی FSH در گروه مورد پایینتر از زنان گروه شاهد بود (023/0p=) و نسبت LH به FSH در زنان گروه مورد بالاتر از گروه شاهد بود (029/0p=). همچنین در مورد هورمون‌های LHو تستوسترون بین دو گروه اختلاف معنی‌دار بود (به ترتیب با 002/0p= و 001/0p<). در مورد سایر پارامترهای هورمونی (FBS، GTT 75 گرم دو ساعته و پرولاکتین) هیچ تفاوت معنی‌داری در دو گروه مورد مطالعه مشاهده نگردید (جدول 1).

در مورد فاکتورهای ترومبوفیلی، میانگین پروتئین S در گروه مورد کمتر از گروه شاهد بود؛ اما با 752/0p= اختلاف میان دو گروه معنی‌دار نبود. همچنین میانگین مقاومت نسبت به پروتئین C فعال در گروه مورد کمتر از گروه شاهد بود اما با 603/0p= اختلاف میان دو گروه معنی‌دار نبود و میانگین هموسیستئین در گروه شاهد بیشتر از گروه مورد بود؛ ولی با 157/0p= اختلاف آماری معنی‌داری بین دو گروه وجود نداشت (جدول 2).

در بررسی ارتباط عوامل تاثیرگذار احتمالی روی فاکتورهای ترومبوفیلی با استفاده از آزمون لجستیک رگرسیون چندگانه، ابتدا مقادیر کمی فاکتورهای ترومبوفیلی پروتئین S،APC-R و هموسیستئین براساس دامنه طبیعی به متغیرهای کیفی دو حالته تبدیل گردیده، سپس به ترتیب و جداگانه به عنوان متغیرهای وابسته با متغیرهای سن، BMI، FBS، GTT 75 گرم دو ساعته و Group (حالت پایه ابتلا به PCOS می‌باشد) وارد مدل شدند. در مورد پروتئین S وAPC-R هیچکدام از متغیرهای مورد بررسی در مدل باقی نماندند؛ اما در مورد فاکتور هموسیستئین دو متغیر سن (026/0p=) و Group (017/0p=)در مدل باقی ماندند و با فاکتور هموسیستئین رابطه نشان دادند. بدین معنی که هر سال افزایش سن شانس غیر طبیعی شدن سطح هموسیستئین را 108/1 برابر ساخته و ابتلا به PCOS نیز شانس غیر طبیعی بودن سطح هموسیستئین را 646/2 برابر می‌سازد (جدول 3).

بحث

ترومبوفیلی ارثی، گروهی از اختلالات انعقادی است که باعث افزایش خطر ترومبوز می‌شوند (1) که این اختلالات انعقادی نه تنها باعث افزایش بیماری‌های ترومبوآمبولیک در مادر در طول بارداری و بعد از زایمان می‌شوند؛ بلکه با افزایش خطر از دست دادن بارداری نیز ارتباط دارند (19،20). اصلی‌ترین عامل ترومبوفیلی فامیلی مقاومت به پروتئین C فعال شده (APC-R) است که در اثر یک موتاسیون نقطه‌ای، گلوتاتیون به جای آرژینین در موقعیت 506 مولکول فاکتور V، جایگزین می‌شود (21). علاوه بر این تخمدان‌های پلی‌کیستیک، یافته‌ای مشترک در زنان با سقط جنین راجعه هستند (22) که احتمالاً علت سقط جنین راجعه افزایش خطر ترومبوز به دلیل ترومبوفیلی ارثی در زنان با تخمدان پلی‌کیستیک می‌باشد (23).

مطالعات اندکی در رابطه با موضوع مورد بحث انجام گردیده و نتایج متفاوتی بدست آمده است. Tsanadis و همکاران در مطالعه‌ای با هدف بررسی فاکتورهای ترومبوفیلی بر روی 30 زن مبتلا به PCOS در مقایسه با 45 زن غیر مبتلا به PCOS و سالم، مقادیر پروتئین S، C، آنتی ترومبین III و APC-R را اندازه‌گیری کردند. نتایج نشان داد میانگین پروتئین S، C، آنتی ترومبین III و APC-R در زنان گروه PCOS کمتر از زنان گروه شاهد بود؛ اما تفاوت معنی‌داری بین دو گروه مشاهده نگردید (1). در مطالعة حاضر نیز میانگین‌های بدست آمده در مورد پروتئین S و APC-R در زنان مبتلا به PCOS از زنان غیرمبتلا کمتر بود اما تفاوت معنی‌دار نبود که با نتایج مطالعة فوق همخوانی دارد.

در مطالعه Atimo و همکاران با هدف بررسی این فرضیه که آیا افزایش شیوع مقاومت نسبت به پروتئین C فعال، زنان را در معرض افزایش خطر سقط و ترومبوز قرار می‌دهد یا خیر، فاکتور APC-R در 41 زن مبتلا PCOSدر مقایسه با 25 زن غیرمبتلا اندازه‌گیری گردید و نیز سطح سرمی پروتئین S و C و آنتی‌ترومبین III نیز در گروهی از این زنان که سابقه خانوادگی دال بر ترومبوز داشتند بررسی شد. نتایج نشان داد زنان گروه PCOS نسبت به گروه شاهد افزایش شیوع APC-R نداشتند و فاکتورهای ترومبوفیلی در همة زنان دو گروه با سابقه خانوادگی ترومبوز، سطح سرمی طبیعی داشتند (17). نتایج پژوهش حاضر نیز تأییدکننده مطالعه محققین فوق می‌باشد و هیچیک از دو نفر گروه PCOS با سابقه خانوادگی ترومبوز دچار کمبود فاکتورهای ترومبوفیلی نبودند.

میزان بالای هموسیستئین نیز سبب فعال شدن فاکتور V در سلول‌های آندوتلیال می‌شود. این مسئله فعال شدن پروتئین C را مهار می‌کند (4) و خطر ترومبوز را افزایش می‌دهد (4،6) و احتمال ترومبوز را به 5/2 برابر افزایش می‌دهد (7) و می‌تواند باعث از دست دادن مکرر بارداری گردد (8).

در مطالعه موردی Glueck در امریکا روی یک زن مبتلا به PCOS که در پی درمان ناباروری به روش انتقال جنین، بعد از انتقال 10 جنین دچار 7 مرتبه شکست در بارداری، یک تولد زنده نارس و دو سقط 17-8 هفته‌ای گردیده بود، مقادیر پروتئین S، C و APC-R و هموسیستئین بررسی شد که نتایج حاصل نشان داد که مقدار پروتئین S وC کمتر از میزان طبیعی بود. مقاومتی نسبت به پروتئین C فعال دیده نشد و میزان هموسیستئین نیز طبیعی گزارش گردید. اما نتیجه گرفتند که علت عوارض بارداری می‌تواند افزایش فعالیت مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن در زنان مبتلا به PCOS باشد (14).

در مطالعه سهراب‌وند 52 زن مبتلا به PCOS بررسی و سطح سرمی هموسیستئین آنها مقایسه گردید و دیده شد که مقدار هموسیستئین در گروه PCOS کمتر از گروه شاهد بود؛ اما اختلاف معنی‌دار نبود و مشاهده شد که تغییرات هموسیستئین در گروه PCOS تحت تاثیر تغییرات سطح فولات می‌باشد (24). در پژوهش حاضر نتایجی مشابه به‌دست آمد که شاید بتوان علت کاهش هموسیستئین در گروه PCOS نسبت به گروه شاهد را همانند مطالعه سهراب‌وند مراجعه آنها جهت درمان و تجویز اسید فولیک توسط پزشکان دانست.

در مطالعه حاضر با وجود اینکه میانگین مقادیر پروتئین S و APC-R در زنان گروه PCOS کمتر از زنان گروه شاهد است؛ اما تفاوت معنی‌داری بین دو گروه مشاهده نگردید. میانگین مقادیر هموسیستئین نیز در زنان غیر مبتلا به PCOS بیشتر از زنان گروه PCOS است؛ اما تفاوت معنی‌داری بین دو گروه مشاهده نگردید. بررسی‌های دقیقتر نشان داد که افزایش سن و ابتلا به PCOS شانس غیرطبیعی شدن سطح هموسیستئین را افزایش می‌دهد.

نتیجه‌گیری

با توجه به نتایج به‌دست آمده از مطالعه آنچه مشخص است کمبود یکسری از فاکتورهای ترومبوفیلی در زنان با PCOS بیشتر از گروه شاهد است؛ اما ارتباط معنی‌داری بین سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و فاکتورهای ترومبوفیلی یافت نشد. بنابراین توصیه می‌شود مطالعات آتی گسترده‌تر و با افزایش تعداد نمونه انجام شود تا به نتیجه دقیق‌تری در مورد ارتباط فاکتورهای ترومبوفیلی و PCOS دست یابیم.

تشکر و قدردانی

این پژوهش با حمایت مالی دانشگاه تربیت مدرس انجام گرفته است. نویسندگان این تحقیق از همکاران محترم آزمایشگاه بهار و همکاران شاغل در مطب سرکار خانم دکتر معینی که در اجرای این پژوهش نقش مؤثرداشته‌اند، کمال تشکر را دارد.

  1. Tsanadis G, Vartholomatos G, Korkontzelos I, Avgoustatos F, Kakosimos G, Sotiriadis A, et al. Polycystic ovarian syndrome and thrombophilia. Hum Reprod. 2002;17(2):314-9.
  2. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endo-crinology and Infertility. 7th ed. USA: A Wolters Kluwar Company; 2005. p. 1086-8.
  3. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol. 2004;191 (2):412-24.
  4. Cunningham FG, Gant NF, Levono KJ, Gilstrap LC, Haunt JC, Wenstrom KD. Williams Obstetrics. 22nd ed. New York: Mc Graw-Hill; 2005. p. 1074-8.
  5. James DK, Weneri CP, Steer PhJ, Gonik B. High Risk Pregnancy: Management Options. 3rd ed. USA: Elsevier Inc; 2006. p. 926-41.
  6. Hervig T, Haram K, Sandset PM. [Deep venous thrombosis in pregnant women]. Tidsskr Nor Laegeforen. 1998;118(26):4093-7. Norwegian.
  7. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation. 1997; 95(7):1777-82.
  8. Younis JS, Ohel G, Brenner B, Ben-Ami M. Familial thrombophilia--the scientific rationale for thrombophylaxis in recurrent pregnancy loss? Hum Reprod. 1997;12(7):1389-90.
  9. James AH. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy. Am J Med. 2007; 120(10 Suppl 2):S26-34.
  10. Hague WM, North RA, Gallus AS, Walters BN, Orlikowski C, Burrows RF, et al. Anticoagulation in pregnancy and the puerperium. Med J Aust. 2001;175(5):258-63.
  11. Franks S, Gharani N, Waterworth D, Batty S, White D, Williamson R, et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 1997;12 (12):2641-8.
  12. Ghosh K, Shetty S, Vora S, Salvi V. Successful pregnancy outcome in women with bad obstetric history and recurrent fetal loss due to thrombophilia: effect of unfractionated heparin and lowmolecular weight heparin. Clin Appl Thromb Hemost. 2008;14(2):174-9.
  13. Glueck CJ, Wang P, Fontaine RN, Sieve-Smith L, Tracy T, Moore SK. Plasminogen activator inhibittor activity: an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 1999;48 (12):1589-95.
  14. Glueck CJ, Awadalla SG, Phillips H, Cameron D, Wang P, Fontaine RN. Polycystic ovary syndrome, infertility, familial thrombophilia, familial hypofibrinolysis, recurrent loss of in vitro fertilized embryos, and miscarriage. Fertil Steril. 2000;74(2): 394-7.
  15. Glueck CJ, Iyengar S, Goldenberg N, Smith LS, Wang P. Idiopathic intracranial hypertension: associations with coagulation disorders and polycysticovary syndrome. J Lab Clin Med. 2003;142(1):35-45.
  16. Glueck CJ, Sieve L, Zhu B, Wang P. Plasminogen activator inhibitor activity, 4G5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor 1 gene, and first-trimester miscarriage in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2006;55(3): 345-52.
  17. Atiomo WU, Condon J, Adekanmi O, Friend J, Wilkin TJ, Prentice AG. Are women with polycystic ovary syndrome resistant to activated protein C? Fertil Steril. 2000;74(6):1229-32.
  18. Glueck CJ, Aregawi D, Goldenberg N, Golnik KC, Sieve L, Wang P. Idiopathic intracranial hypertension, polycystic-ovary syndrome, and thrombophilia. J Lab Clin Med. 2005;145(2):72-82.
  19. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Thromb Haemost. 1999;82(2):634-40.
  20. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet. 1999;353(9159):1167-73.
  21. Tal J, Schliamser LM, Leibovitz Z, Ohel G, Attias D. A possible role for activated protein C resistance in patients with first and second trimester pregnancy failure. Hum Reprod. 1999;14(6):1624-7.
  22. Brenner B, Mandel H, Lanir N, Younis J, Rothbart H, Ohel G, et al. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol. 1997;97(3):551-4.
  23. Atiomo WU, Fox R, Condon JE, Shaw S, Friend J, Prentice AG, et al. Raised plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is not an independent risk factor in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(4):487-92.
  24. Sohrabvand F, Lankarani M, Golestan B, Haghollahi F, Asgarpoor L, Badamchi Z, et al. [Serum homocysteine levels in PCOS patients versus healthy women]. J Reprod Infertil. 2009;9 (4):334-41. Persian.
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 11, Issue 2
Summer 2010
Pages 97-103