Relationship between number of antral follicle and ovarian volume and responsivness to induction ovulation

Mousavifar, Nozzhat; Hafizi, Leili

Relationship between number of antral follicle and ovarian volume and responsivness to induction ovulation

Authors

Nozzhat Mousavifar ¹

Leili Hafizi ²

¹ Montaserieh infertility treatment Center, Mashhad Medical Scienses University, Mashad, Iran

² Mashhad Medical Scienses University, Mashad, Iran

Abstract

Unresponsiveness of ovaries to different ovulation induction protocols is a major problem in infertility treatment. Recently antral follicle count and ovarian volume have been suggested to predict ovarian response. Objective of this study is to verify the correlation of ovarian responsiveness with ovarian volume or antral follicle count. In this prospective cohort study, 112 infertile patients with 115 IUI induction ovulation cycles were enrolled. All of the patients had their basal FSH measured and an estimation of ovarian volume and antral follicle number count was performed by transvaginal ultrasonography on day 3 of cycle. They were divided into four groups according to ovulation induction protocols. The observation of one or more follicle16mm during the treatment was interpreted as a positive response. There was a direct linear correlation between average of ovarian volume and antral follicle number, and these two parameters were inversely correlated with age. Considering FSH, there was an inverse correlation with antral follicle count, but no correlation with ovarian volume. Among the different protocols, in HMG group these two parameters correlated directly with ovarian responsiveness. In HMG group, using chi-square for trends, an antral follicle count less than 5 and /or ovarian diameter less than 20mm was associated with cycle cancellation. Therefore, transvaginal ultrasound, measurment of ovarian volume and basal follicle numbers on day 3 of cycle prior to starting gonadotropins adminastration can help to predict the patient’s response.

Keywords

Antral Follicle

Ovarian response

Ovarian volume

ovulation induction

مقدمه

ارزیابی عملکرد تخمدان کلید اصلی در مشاوره بیماران ناباروری است که بایستی تحت درمان با پروتکل های مختلف تحریک تخمک‏گذاری قرار گیرند. در صورتیکه روشی قابل اعتماد جهت پیش بینی پاسخ تخمدان به روشهای مختلف تحریک تخمک‏گذاری وجود داشته باشد، به میزان زیادی در پیش آگهی موفقیت هر سیکل تحریک تخمک‏گذاری کمک نموده و از لغو یا عدم موفقیت سیکلهای تحریکی و در نتیجه صرف هزینه‏های اضافی و اتلاف وقت و از همه مهمتر مشکلات روحی و روانی بیماران پیشگیری خواهد نمود. از جمله روشهای معتبر در تعیین پاسخ تخمدان به روشهای تحریک تخمک گذاری، سن بیمار و میزان FSH پایه سرم ( روز سوم قاعدگی) می‏باشد. مطالعات متعددی ارتباط این دو فاکتور با میزان موفقیت در سیکلهای تحریک تخمک‏گذاری را ثابت نموده‏اند (4-1). ولی بایستی تأکید نمود که هیچیک از آنها مطلق نبوده و تعیین کننده اصلی عمل خود تخمدان است. در مطالعات اخیر حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال در ابتدای سیکل تحریک تخمک‏گذاری را جهت پیش بینی پاسخ تخمدان در سیکلهای IVF پیشنهاد نموده اند. (8-5،1). اما در مورد کاربرد این دو پارامتر در تعیین پاسخ تخمدان در سیکلهای COH-IUI و با استفاده از پروتکل های مختلف تحریک تخمک‏گذاری گزارشهای محدودی وجود دارد (9).

در این مطالعه ابتدا دو پارامتر تعداد فولیکولهای آنترال و حجم تخمدان با FSH پایه سرم و سن بیمار مورد بررسی قرار خواهد گرفت و سپس میزان موفقیت این دو پارامتر در پیش بینی پاسخ تخمدان در سیکلهای COH-IUI در هر یک از روشهای مختلف تحریک تخمک‏گذاری مورد ارزیابی قرار می‏گیرد.

مواد و روشها

این مطالعه از نوع تحلیلی و آینده‏نگر (Cohort) بر روی تعداد 115 سیکل در 112 زن نابارور تحت درمان با تحریک تخمک‏گذاری انجام گرفت. این افراد طی یک دوره 5 ماهه از اردیبهشت لغایت شهریور ماه 1379 برای درمان ناباروری به مرکز درمان ناباروری دانشگاه علوم پزشکی مشهد (منتصریه) مراجعه کرده بودند. بیماران دارای سابقه اندومتریوز یا عمل جراحی بر روی تخمدانها از تحقیق حذف شدند. در تمام بیماران FSH پایه سرم در روز سوم سیکل قاعدگی اندازه گیری شد. علاوه بر این حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال نیز توسط سونوگرافی واژینال (هیتاچی 405 با پروب واژینال 5/5 مگاهرتز) در روز سوم قاعدگی اندازه گیری شد. حجم تخمدان توسط روشی ساده با اندازه گیری دو قطر عمود بر هم تخمدان ( در بزرگترین نمای سونوگرافیک) تعیین گردید (1). سپس بیماران بر اساس رژیم درمانی در چهار گروه قرار گرفتند: 52 نفر تحت درمان با کلومیفن 100 میلی‏گرم در روز (100 CC) ، 10 نفر با کلومیفن 150 میلی گرم در روز (150 CC)، 23 نفر با HMG و 30 نفر با کلومیفن همراه با HMG (HMG+ CC ). سپس پاسخ به درمان در هر رژیم درمانی بطور جداگانه ارزیابی شد. پاسخ مناسب به درمان بصورت وجود یک یا چند فولیکول با قطر 16 میلی متر یا بیشتر تعریف شد. در بررسی نتایج، حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال با پاسخ بیمار به درمان، سن بیمار و FSH پایه سرم در روز سوم سیکل مقایسه شد. ارتباط بین هر دو متغیر با استفاده از ضریب همبستگی تعیین شد یک خطای 05/0 درصد برای تمام محاسبات در نظر گرفته شد. در مواردیکه ارتباط معنی داری بین دو پارامتر، تعداد فولیکول آنترال و حجم تخمدان با پاسخ به درمان وجود داشت جهت تعیین نقطه قطع (Cut of point) از روش مجذور (Chi-square) K استفاده شد.

نتایج

متوسط سن بیماران 15/27 (محدوده 16 تا 44) سال و متوسط میزان FSH پایه سرم در روز سوم سیکل mIU/ml 6/014/6 (محدوده 2/1 تا 18) بود. بین سن با میزان FSH یک ارتباط مستقیم و معنی‏دار مشاهده شد (02/0 p<). متوسط تعداد فولیکولهای آنترال 43/094/5 (محدوده 1 تا 16) و متوسط حجم (قطر) تخمدان 56/07/23 (محدوده 11 تا 37 میلی‏متر) بود. هیچ اختلاف معنی‏داری بین حجم تخمدانهای طرف راست و چپ (82/09/23) وجود نداشت (48/0p>). متوسط حجم تخمدان با تعداد فولیکولهای آنترال ارتباط مستقیم داشت (0001/0p< ، 48/0=r).

تعداد فولیکولهای آنترال دارای ارتباط معکوس با سن (0002/0p< ، 34/0- =r) و FSH پایه سرم در روز سوم سیکل (0005/0p< ، 32/0-=r) بود و همینطور حجم تخمدان نیز با سن ارتباط معکوس داشت (01/0p< ، 32/0-=r).

ارتباط حجم تخمدان با FSH پایه سرم معکوس، ولی معنی‏دار نبود (24/0p> ، 11/0-=r). از میان 115 سیکل تحریک تخمک‏گذاری تعداد 31 سیکل بعلت عدم پاسخ لغو شد.

در بررسی ارتباط حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال با میزان پاسخ بیماران به درمان نتایج مغشوش کننده بود، ولی در بررسی بیماران در رژیمهای مختلف درمانی، بطور تفکیک شده، تنها در پروتکل HMG، حجم تخمدان با میزان پاسخ به درمان ارتباط مستقیم داشت (05/0p< ، 28/0=r). علاوه بر این تعداد فولیکولهای آنترال نیز با میزان پاسخ بیماران به درمان ارتباط مستقیم داشته ولی این ارتباط معنی‏دار نبود (13/0p> و 22/0 =r). در سایر پروتکلها ارتباطی بین حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال با میزان پاسخ بیماران به درمان مشاهده نشد.

در گروه HMG، تعداد فولیکولهای آنترال کمتر از 5 عدد (83/0 تا 05/0 CI، 95% و 21/0 OR، 046/0 P>) و یا حجم (قطر) تخمدان کمتر از 20 میلیمتر (82/0 تا 03/0 CI، 95% و 16/0 OR و 045/0P>) بطور قابل ملاحظه‏ای پاسخ تخمدان کاهش یافت (جداول 1و2). تعداد فولیکول آنترال 5 عدد برای پیشگویی پاسخ به HMG دارای حساسیت حدود 67 درصد، و در حجم تخمدان 20 میلی‏متر نیز 90 درصد حساس بود. (جداول 3و4 ) درصورتیکه تعداد فولیکول آنترال کمتر از 5 و یا حجم (قطر) تخمدان کمتر از 20 میلیمتر بدلیل کاهش قابل ملاحظه در پاسخ تخمدان به تحریک تخمک‏گذاری به احتمال زیاد سیکل IUI لغو خواهد گردید.

بحث

یکی از مهمترین مراحل درمان ناباروری تحریک تخمک‏گذاری است. این مرحله نه تنها در موارد ناباروری با علت عدم تخمک‏گذاری به کار می رود بلکه در موارد دیگری که اشکال تخمک گذاری وجود ندارد، برای بدست آوردن تعداد بیشتر و با تعیین دقیق زمان تخمک‏گذاری جهت IUI یا سایر روشهای ART بکار می‎‏رود. با توجه به اهمیت این مرحله و بروز موارد ناموفق درمان، سعی زیاد شده است تا به طریقی بتوان پاسخ تخمدان به پروتکلهای مختلف تحریک تخمک‏گذاری را پیش‏بینی کرد. شاید به این وسیله بتوان مواردی با احتمال پاسخ نامناسب به درمان را شناسایی کرده و از پروتکلهای قطعی‏تر و یا دوزهای بالاتر استفاده نمود. از روشهای مختلف پیشنهاد شده سن بیمار و میزان FSH پایه سرم ( روز سوم قاعدگی) می‏باشد. بطوریکه با افزایش سن و FSH پایه سرم احتمال پاسخگویی تخمدان به تحریک تخمک‏گذاری کاهش می‎‏یابد ولی این دو پارامتر قطعی نبوده و اخیراً پیشنهاد شده است که می‏توان از اندازه‏گیری حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال در پیش بینی پاسخ تخمدان استفاده نمود. در مقالات محدودی نیز این دو پارامتر بطور موفقیت آمیزی در سیکلهای IVF کارایی خود را با استفاده از تحریک تخمک‏گذاری توسط HMG نشان داده‏اند ( 7-5،1). اما در بررسی حاضر رابطه این دو پارامتر در پیشگویی پاسخ تخمدان به پروتکلهای مختلف تحریک تخمک‏گذاری مورد بررسی قرار گرفت و سعی گردید تا در صورت یافتن ارتباط مستقیم نقطه قطع (Cut off point) تعیین گردد. در ابتدا مشخص شد که بین سن و FSH پایه سرم یک رابطه مستقیم و معنی‏دار وجود دارد که تأیید کننده مطالعات قبلی می باشد (4،3). سپس ارتباط مستقیم دو پارامتر اصلی یعنی حجم تخمدان و تعداد فولیکول آنترال اثبات شد. با توجه به اینکه در مطالعات قبلی نیز برای بررسی حجم تخمدان از اندازه گیری دو قطر عمود بر هم در بزرگترین نمای سونوگرافیک استفاده شده بود (1)، در این مطالعه نیز جهت سهولت کار همین روش بکارگرفته شد. از طرف دیگر مشاهده ارتباط معکوس بین FSH پایه سرم و سن بیمار با حجم (قطر) تخمدان و تعداد فولیکول آنترال خود مؤید اهمیت این دو پارامتر در تعیین ذخیره تخمدان می باشد. این نتیجه در مورد حجم تخمدان در یک مطالعه ثابت (1) و در مطالعات دیگر رد شده است (9،3) ولی در مورد تعداد فولیکول آنترال نتایج مشابه زیادی وجود دارد (8،6،5،3،1). تا این مرحله از تحقیق، این احتمال مطرح بود که هر چه اندازه تخمدان کوچکتر و تعداد فولیکول کمتر باشد بایستی پاسخ به درمان ضعیفتر باشد، ولی وقتی بیماران در کل مورد بررسی قرار گرفتند نتایج، مغشوش کننده بوده و ارتباطی قطعی بین حجم تخمدان و یا تعداد فولیکولهای آنترال با پاسخ به درمان بدست نیامد. لذا سعی شد این بررسی در گروههای مختلف درمانی صورت گیرد تا شاید بتوان در شرایط خاص ارزش کلینیکی آن مشخص گردد. در سه پروتکل mg100 CC، mg 150 CC و CC +HMG میزان لغو سیکلها ارتباطی با اندازه تخمدان و یا تعداد فولیکولهای آنترال نداشت. در بررسی مطالعات قبلی فقط در مورد کلومیفن به همراه HMG تحقیقی صورت گرفته بود که ارتباطی مستقیم بین تعداد فولیکول غالب و پاسخ به درمان با تعداد فولیکولهای آنترال اثبات شده بود (9). در تحقیق اخیر در 23 سیکل با پروتکل HMG ارتباطی مستقیم بین این دو پارامتر و پاسخ به درمان مشاهده شد که در مورد حجم تخمدان کاملاً معنی‏دار بود. پس از یافتن ارتباط مستقیم بین اندازه تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال با پاسخ به درمان در سیکلهای HMG، سعی شد نقطه قطع (Cut off point) خاصی یافت شود که اختلاف قابل ملاحظه‏ای را بین پاسخ و عدم پاسخ به درمان نشان دهد. بر این اساس وقتی که تعداد فولیکول آنترال کمتر از 5 و یا حجم (قطر) تخمدان کمتر از 20 میلی‏متر باشد احتمال لغو سیکل بطور بارزی افزایش می‎‏یابد. حساسیت و ویژگی این نقطه عطف به ترتیب 67 و 90 درصد می‏باشد.

این نقطه قطع (Cut off point) در مطالعات محدودی ذکر شده است بطوریکه در یک مطالعه تعداد فولیکول آنترال 11 و حجم (قطر) تخمدان 20 میلی‏متر (1) و در مطالعه دیگر تعداد فولیکول آنترال 5 عدد و حجم (قطر) تخمدان 20 میلی‏متر ذکر شده است (9). به نظر می‎‏رسد که مطالعات بعدی با تعداد بیشتری از بیماران جهت اثبات ارزش این دو پارامتر بعنوان عوامل پیشگویی کننده پاسخ تخمدان ضروری می باشد. از طرف دیگر تعیین حجم واقعی تخمدان با استفاده از سونوگرافی سه بعدی می‎‏بایستی خیلی دقیقتر باشد و با امکانات موجود که فقط از بزرگترین نمای سونوگرافیک جهت تعیین اندازه تقریبی حجم تخمدان استفاده شده است. حجم واقعی تخمدان مشخص نشده ولیکن عدد حاصل ارتباط مستقیم با حجم واقعی تخمدان دارد و احتمالاً در بررسی‏های بعدی با استفاده از امکانات بهتر نتایج دقیقتری حاصل می‏شود.

نتیجه‏گیری کلی اینکه بر اساس یافته‏های این تحقیق، اندازه‏گیری حجم تخمدان و تعداد فولیکولهای آنترال در سیکلهای تحریک تخمک‏گذاری فقط در پروتکل HMG ارزش پیشگویی لازم برای پاسخ به درمان را دارد و در تعداد فولیکول آنترال کمتر از 5 و یا حجم (قطر) تخمدان کمتر از 20 میلی متر احتمال پاسخ تخمدان بطور قابل ملاحظه‏ای کاهش می‎‏یابد. پس در این شرایط می‎‏بایستی از روشهای قطعی‏تر و مقادیر بالاتری از دارو استفاده نمود.

تشکر و قدردانی

از آقای مهندس سالار زاده و جناب آقای مظلوم اعضاء هیئت علمی دانشکده پیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد که در تجزیه و تحلیل آماری این مقاله ما را یاری نمودند تشکر و قدردانی می‏گردد.

Frattarelli J. L., Lauria-costa D.F., Miller B.T., et al. Basal antral follicle number and ovarian volume predict cycle cancellation and ovarian responsiveness in In vitro Fertilization. ASRM/CFAS’99 55th Annual meeting.
Sharif K., Manal elgendy. Age and basal follicle stimulating hormone as predictors of in vitro fertilization outcome. Br J Obs Gyn. 1990;105(1):107-12.
Sharara F.I., McClamrock H.D. The effect of aging on ovarian volume measurments in infertile women. Obs Gyn. 1999; 94(1): 57-60.
Scatt R.T., Leonardi M.R., Neall G.S., et al. Life table analysis of pregnancy rates in a general infertility population relation to ovarian reserve and patient age. Hum Reprod. 1995; 10:1706.
Chang M.Y., Chiang C.H., Hsieh T.T., et al. Use of the antral follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies. Fertil Steril. 1998; 69 (3):505-10.
Lass A., Skull J., Mcveigh E., et al. Measurment of ovarian volume by transvaginal sonography before ovulation induction with human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization can predict poor response.Hum Reprod. 1997; 12 (2):294-7.
Syrop C.H., Willhoite A., Van voorhis B.J. Ovarian volume: a novel outcom predictor for assisted reproduction. Fertil Steril. 1995; 64(6): 1167-71.
Wei Z., Zhang L., Li M. Basic ovarian status and follicular response to superovulation stimulation in an in vitro fertilization and embryo transfer program. Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih. 1997; 32(1):27-30.
Chang M.Y., Chiang C.H., Chiu TH., et al. The antral follicle count predicts the outcome of pregnancy in a controlled ovarian hyperstimulation intrauterine insemination program. J Assist Reprod Genet. 1998; 15(1):12-7.
Lass A., Silye R., Abrams D.C., et al. Follicular density in ovarian biopsy of infertile women: a novel method to assess ovarian reserve, Hum Reprod. 1997; 12:1028.
Pellicer A., Ardiles G., Neuspiller F., et al. Evaluation of the ovarian reserve in young low responders with normal basal levels of follicle-stimulating hormone using three-dimentional ultrasonography. Fertil Steril. 1998; 70(4):671-5.