Inhibiting effects of Metformin on Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) in induction of ovulation with gonadotropin in ART cycles on women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)

Agha Hossinei, Marzieh; Alyasin, Ashraf; Khalili, Mojgan

Inhibiting effects of Metformin on Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) in induction of ovulation with gonadotropin in ART cycles on women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)

Authors

Marzieh Agha Hossinei

Ashraf Alyasin

Mojgan Khalili

Department of Obstet . and Gynecol ,Shariati Hospital, Tehran Medical Sciences University, Tehran, Iran

Abstract

In this research, it is supposed that treatment with Metformin prior to ovulation induction with gonadotropins in ART cycles, would be able to prevent OHSS and its severity among women with PCOS. This study was a randomized clinical trial on 100 women with PCOS who were treated in ART cycles. These women were divided randomly in two groups A and B ( 50 subjects each ). Group A received 500 mg of Metformin daily for about one month before induction ovulation with HMG and continued this treatment for about 45 days . Induction of ovulation protocol (classic long protocol) were similar in both groups. At the end of study the following results were compared in both groups : The serum Estradiol (E2) level on day of HCG administration and HMG doses (daily and total) were significantly lower in group A (P<0.002 and P<0.001 respectively). The number of women with OHSS and its severity and the number of admission in group A were lower than group B (P<0.001 and P<0.02, respectively), but the numbers of oocyte, pregnancy and the duration of treatment with HMG were similar in both groups. These results show that Metformin by reducing resistance to insulin and hyperandrogenism, leads to reduction in E2 level and favors orderly follicular growth in response to exogenous gonadotropin and it reduces the risk and severity of OHSS.

Keywords

Assisted Reproductive Techniques

Induction ovulation

Metformin

Ovarian hyperstimulation syndrome

Polycystic ovary syndrome

مقدمه

سندرم تخمدان پلی‏کیستیک یک اختلال هتروژن نسبتاً شایع در سنین باروری بوده و تظاهرات معمول آن شامل الیگومنوره یا آمنوره ، هیرسوتیسم ، آکنه و ناباروری می‏باشد. عامل اصلی بروز این سندرم شناخته نشده ولی به نظر می‎‏رسد هیپرانسولینمی و مقاومت به انسولین نقش مهمی در آن داشته باشد. خصوصیات اصلی افراد مبتلاء شامل هیپرآندروژنیسم و عدم تخمک‏گذاری مزمن می‏باشد. درمان ناباروری در این افراد مستلزم استفاده از روشهای تحریک تخمک‏گذاری با کلومفین سیترات و گنادوتروپین‏ها می‎‏باشد. این درمانها دارای عوارض متعددی شامل سندرم تحریک بیش از حد تخمدان بوده که به دلیل بزرگی بیش از حد تخمدان و افزایش نفوذ پذیری عروق و نفوذ مایع غنی از پروتئین، از فضای داخل عروقی به فضای سوم، ایجاد می‎‏شود (2ـ1).

یکی از مهمترین فاکتورهای خطر در بروز OHSS، وجود PCOS است. برای این سندرم درمان قطعی وجود نداشته و عوارض متعددی در فرمهای شدید مثل نارسایی کلیه، نارسایی تنفسی و اختلالات ترومبوآمبولیک، می‎‏توانند تهدید کننده حیات بیماران باشند، لذا شناخت افراد در معرض خطر و پیشگیری از بروز این سندرم بهترین اقدام درمانی خواهد بود (3-1).

با توجه به نقش هیپرانسولینمی در بروز هیپرآندروژنیسم و اختلال رشد فولیکولهای تخمدانی در افراد PCOS ، در سالهای اخیر مطالعات متعددی در زمینه اثرات کاهش سطح انسولین با استفاده از داروهای کاهنده قند خون از جمله متفورمین انجام شده و اکثر این مطالعات نشان داده‏اند که متفورمین می‏تواند با از بین بردن مقاومت به انسولین و کاهش سطح انسولین سرم، باعث اصلاح هیپرانسولینمی و کاهش میزان آندروژنهای آزاد ( بخصوص سطح آزاد تستوسترون )، افزایش SHBG ، کاهش LH و در نهایت بهبود وضعیت تخمک‏گذاری در افراد مبتلا به PCOS گردد (4). به علاوه متفورمین می‏تواند از طریق کاهش سطح استرادیول سرم و تعداد فولیکولهای تخمدانی با قطر کمتر از mm15 از میزان بروز OHSS و لغو شدن سیکل‏های تحریک تخمک‏گذاری با استفاده از گنادوتروپین‏ها بکاهد (5).

این مطالعه نیز به همین منظور طرح‏ریزی شده تا اثرات متفورمین در میزان بروز OHSS و نتایج حاصل از سیکل‏های ART در افراد PCOS را مورد بررسی قرار ‏دهد.

مواد و روشها

این مطالعه به صورت Randomized clinical trial بر روی100 بیمار کاندید ART مبتلا بهPCOS ، مراجعه‏ کننده به بخش درمان ناباروری بیمارستان دکتر شریعتی شهر تهران انجام گرفت.

در این افراد معیار تشخیص PCOS بر اساس علائم بالینی ( الیگومنوره یا آمنوره، هیرسوتیسم و آکنه )، یافته‏های آزمایشگاهی (سطح آندروژن بالای سرم، 2LH/FSH>)، یافته‏های سونوگرافی و لاپاروسکوپی به نفع PCOS بود. در بیمارانی که سایر عوامل باعث هیپرآندروژنیسم گردیده بود، از این تحقیق حذف گردیدند. در تمام افراد قبل از شروع درمان سطح FSH، LH، استرادیول، پروژسترون، تستوسترون، TSH و پرولاکتین سرم اندازه‏گیری شده و برای بررسی وضعیت رحم، لوله‏های رحمی و تخمدانها، لاپاروسکوپی تشخیصی انجام گرفت. تمام بیماران دارای آزمایشات تیروئیدی و پرولاکتین طبیعی بوده و تمامی افراد دارای سابقه مشکلات کلیوی، کبدی، قلبی، دیابت وتست تحمل گلوکز مختل شده، از مطالعه حذف گردیدند. قبل از تجویز متفورمین تست‏های عملکرد کلیه و کبد در بیماران بررسی شد، که نتایج آنها طبیعی بود. برای جلوگیری از بروز اسیدوزلاکتیک به دنبال مصرف متفورمین بررسی عملکرد کلیه و کبد در این افراد مهم می‏باشد.

بیماران به صورت تصادفی (بر اساس جدول اعداد تصادفی ) به دو گروهA و B تقسیم شده و از روز سوم سیکل قاعدگی پروتکل درمانی زیر برای آنها اعمال گردید:

ـ روزانه یک عدد قرص OCP از نوع LD به مدت 21 روز.

ـ کپسول داکسی سیکلین mg 100، هر 12 ساعت یکبار به مدت 10 روز.

ـ آمپول سوپرفکت ( GnRH agonist ) روزانه g500 (تزریق زیر جلدی) از روز 21 سیکل و ادامه آن با دوز روزانه g250 همزمان با شروع HMG .

ـ در گروه A قرص متفورمین با دوز روزانه mg150 تا زمان تزریق آمپول HCG در سیکل درمانی.

ـ شروع آمپول HMG با دوز روزانه 2-1 آمپول از روز سوم سیکل قاعدگی .

ـ انجام سونوگرافی واژینال و بررسی اندازه فولیکولهای تخمدانی در تاریخ‏های معین و تغییر دوز HMG بسته به مورد انجام گرفت.

ـ تزریق آمپول HCG، IU10000 بصورت عضلانی، زمانی که اندازه فولیکولها 20 - 18 میلی‏متر باشد.

ـ در صورت مثبت بودن حاملگی استفاده از شیاف پروژسترون هر 12 ساعت و ادامه آن تا زمان تشکیل کامل جفت.

بیماران 36 ساعت پس از تزریق HCG جهت جمع‏آوری تخمک و انجام روشهای ART مناسب (GIFT،ZIFT، IVF ) مراجعه می‎‏کردند. بعد از این مرحله به بیماران از نظر بروز علائم OHSS هشدار لازم داده می‏شد که در صورت بروز علائم OHSS سریعاً به مرکز درمانی مراجعه کنند.

مرحله بندی بر اساس روشGolan و همکاران (6) و علائم بالینی بیماران انجام گرفت (جدول 1). بیماران با علائم خفیف به صورت سرپایی درمان و افراد با علایم متوسط و شدید بستری شده و تحت درمانهای مراقبتی قرار گرفتند تا دوره حاد بیماری سپری شود. 15 روز بعد از انجام روشهایART، سطح سرمی HCG در تمام بیماران اندازه‏گیری و در صورت مثبت بودن این آزمایش در هفته‏های 6-5 حاملگی سونوگرافی واژینال به منظور تعیین وضعیت حاملگی انجام می‎‏شد. لازم به ذکر است که دو گروه در تمام پارامترهای تجویزی و درمانی به استثناء مصرف متفورمین مشترک و یکسان بوده‏اند.

آنالیز آماری: در این بررسی نتایج مربوط به متغییرهای کمی پیوسته به صورت میانگین به همراه انحراف معیار (MSD) بیان شده و به منظور مقایسه دو گروه، بسته به مورد، از آزمونهای Student t-test whitney Rank-sum–mann, و chi-squareاستفاده شده است. مقادیر 05/0P< از نظر آماری معنی‏دار و قابل قبول می‏باشند.

نتایج

در طول مطالعه 10 نفر از بیماران به دلیل عدم رعایت مراحل درمانی و استفاده نادرست از داروها به خصوص متفورمین از مطالعه حذف گردیده و آنالیز آماری بر روی اطلاعات حاصل از90 بیمار (گروه A، 44 نفر و در گروهB ، 46 نفر) انجام شد.

همانطوریکه در جدول 2 مشاهده می‎‏شود دو گروه از نظر سن، نمایه توده بدن (BMI ) ، طول مدت ناباروری و سطح هورمون‏های سرم قبل از شروع درمان مشابه بوده و اختلاف واضحی بین آنها وجود نداشت. بعد از اتمام دوره درمانی دو گروه از نظر سطح استرادیول سرم در روز تزریق HCG ، تعداد تخمک بدست آمده، تعداد آمپول HMG مصرفی ( دوز روزانه، دوز نهایی و طول مدت تزریق )‌، نتیجه سیکل درمانی (حاملگی )، درصد بروز و شدت OHSS، تعداد موارد بستری شدن بیمار بدلیلOHSS ، طول مدت بستری و تعداد سیکل لغو شده با یکدیگر مورد مقایسه قرار گرفتند که نتایج در جدول 3 خلاصه شده است. همانطور که در این جدول مشاهده می‏شود دو گروه از نظر سطح استرادیول سرم در روز تزریق HCG و دوز HMG مصرف شده، درصد بروز و شدت OHSS و تعداد موارد بستری با یکدیگر اختلاف معنی‏داری داشته ولی از نظر تعداد تخمک، طول مدت درمان با HMG و نتیجه سیکل (حاملگی) تفاوت بارزی با یکدیگر ندارند. در نهایت در گروه A ، 1 مورد (3/2%) و در گروه B ، 5 مورد (11%) به دلیل سطح بالای استرادیول سرم (pg/ml4000 E2 >) و تعداد زیاد فولیکولهای تخمدانی، سیکلART لغو گردیده و آمپول HCG تزریق نشد. لازم به ذکر است طول مدت بستری بیماران OHSS نیز به طور متوسط در دو گروه مشابه و 5-4 روز بود.

بحث

همانطور که قبلاً ذکر شد یکی از اختلالات شایع در افراد PCOS وجود مقاومت به انسولین و هیپرانسولینمی است. انسولین از طریق افزایش سنتز آندروژنهای آدرنال و تخمدانی و کاهش تولید SHBG توسط کبد، باعث افزایش سطح آندروژنهای آزاد سرم شده، در نتیجه مانع رشد مناسب فولیکولهای تخمدانی می‏گردد (1).

در سالهای اخیر مطالعات متعددی در زمینه اثرات کاهش سطح انسولین با استفاده از داروهایی مانند متفورمین در افراد PCOS انجام شده است (8 ،6-4). این مطالعات نشانگر کاهش سطح آندوژنهای سرم، سطح LH و نسبت LH/FSH و افزایش SHBG بوده‏اند (9،5). به علاوه در این افراد وضعیت سیکل‏های قاعدگی با تخمک‏گذاری طبیعی یا بدنبال مصرف کلومفین بهبود واضحی را نشان داده است (10–9،5 ). این اثر در سیکل‏های تحریک تخمک‏گذاری با گنادوتروپین‏ها نیز بررسی گردید که نتایج درمانی و درصد حاملگی در این شرایط بهبود یافته و عوارض جانبی مثل بروز OHSS و لغو شدن سیکل‏های درمانی کاهش می‏یابد (8 ،5).

در یک بررسی دیگر محققین بر روی افراد PCOS مشاهده کردند این افراد با مقاومت به انسولین و هیپرانسولینمی میزان تولید استرادیول تخمدانی بدنبال تحریک تخمک‏گذاری و تعداد فولیکوهای تخمدانی بیشتر از افرادPCOS بدون هیپرانسولینمی است و این افراد بیشتر در معرض خطر بروز OHSSمی‏باشند (11).

مطالعه فوق بر این اساس طرح‏ریزی و اجرا شد و نتایج بدست آمده از این بررسی نیز نشان دهندة اثرات مثبت متفورمین در بهبود پاسخ تخمدانی به گنادوتروپین‏ها، کاهش سطح استرادیول سرم و تعداد فولیکولهای تخمدانی بوده و از میزان بروز و شدت OHSS و لغو شدن سیکل‏های درمانی کاسته شده است. لازم به ذکر است که طبق بررسی‏های انجام شده متفورمین فاقد اثرات تراتوژنیک بوده و بدلیل عوارض جانبی محدود و عدم ایجاد علائم هیپوگلسیمی در افراد غیر دیابتی به راحتی توسط بیماران قابل استفاده می‎‏باشد (12).

در این مطالعه، بیماران از نظر سن و BMI محدودیتی نداشته و مقاومت به انسولین در آنان بررسی نشده است. بنابراین می توان نتایج بدست آمده را به کل افراد PCOS تعمیم داد. البته توصیه می‏شود در این زمینه مطالعات بیشتری به صورت دوسوکور (Double Blind ) بر روی حجم نمونه بیشتری انجام شود که در آن صورت نتایج بدست آمده بیشتر قابل استناد خواهد بود.

تشکر و قدردانی

از آقای دکتر حجت ا.. سعیدی و خانم دکتر افسانه خادمی و پرسنل زحمت‏کش بخش درمان ناباروری بیمارستان دکتر شریعتی به خاطر همکاری صمیمانه با مجریان در تمامی طول اجرای طرح، تشکر و قدردانی می‏گردد.

Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Text book of clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6th Edition. Lippincott williams & wilkins. 1999; (12): 487-521, (30):1097-133.
Adashi E.Y., Rak J.A., Rosenworks Z. Text book of reproductive endocrinology surgery and technology. Lippincott –Raven Publishers. Philadelphia. 1996; 2(117): 2216-30.
Whelan J.G., Vlahos N.F. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2000; 73 (5): 884-95.
Nestler J.E., Jakubowizz D.J., Evans W.S. Effects of Metformin on spontaneous and Clomiphen induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1998; 338(26): 1876-80.
Leo V., Lamarca A. Effect of Metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1999; 72 (2): 282-5.
Golan A. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 1989; 44:430-40.
Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(12): 4075-9.
Stadtmauer L.A., Toma S.K. Metformin treatment of patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization improves outcomes and is associated with modulation of the insulin-like growth factors. Fertil Steril. 2001;75(3): 505-9.
Morin Papunen L.C., Koivunen R.M. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effect in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1998; 69(4):691-6.
Velazquez E., Acosta A. Menstrual cyclicity after Metformin therapy in polycystic ovary syndrome. Obs Gyn. 1997; 90(3): 392-5.
Fulghesu A.M., Villa P. The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(2): 644-8.
Goodman Gilman A., Rall T.W., Nies S., et al. The pharmacological basis of therapeutics, 9th Edition. Maxwell Macmillan International Editions. 1996; 2 (61): 1487-96.