Pregnancy rate following Metformin consumption in patients with PCOS under ART treatment

Zeinalzadeh, Mahtab; Alyasin, Ashraf; Agha Hossinei, Marzieh

Pregnancy rate following Metformin consumption in patients with PCOS under ART treatment

Authors

Mahtab Zeinalzadeh ¹

Ashraf Alyasin ²

Marzieh Agha Hossinei ²

¹ Department of Obstet . and Gynecol , Yahyanejad Hospital, Babol Medical Sciences University, Babol, Iran

² Department of Obstet . and Gynecol ,Shariati Hospital, Tehran Medical Sciences University, Tehran, Iran

Abstract

Infertility with an incidence of about 15% has mainly been one of the community burdens that have even been threatening to the continuity of the family life. One of the most prevalent causes of women infertility is ovarian causes particularly PCOS. Since Metformin may improve quality and increase the number of ova, and likewise increase fertilization rate via reducing the level of insulin, this study was conducted with aim of investigating responses of patients with PCOS in the cycle of ART. This was a randomized clinical trial on 100 infertile patients with PCOS who referred to Shariati Hospital in Tehran during 1999-2000. The subjects were randomly categorized in to 2 groups (A=44 and B=46 women). Ten patients were eliminated from study due to ignoring the treatment plan. Group A received Metformin at a dose of 500 mg t.i.d in addition to induction of ovulation with long protocol. The results were analyzed using t-test and X2 and P < 0.05 was considered as significant. Results showed that average level of estradiol in group A was 2159±1056pg/ml and 2842±1050pg/ml in group B, with a significant difference (P=0.002). We administered 23±7.6 ampules of HMG for the subject’s in group A and 31.34±8.12 ampules for those in group B (P=0.001). The difference in number of oocytes was not significant, where as we found a significant difference in the number of germinal vesicle (P=0.047). There were no significant differences in course of treatment, numbers of oocytes and the number of pregnancy between 2 groups. Considering the findings of this study by using Metformin, we improve the quality of ova in patients with PCOS. This happens due to the effect of Metformin through reducing insulin resistance and hyperandrogenism in patients with PCOS leading to a prominent drop in estradiol levels in serum that in turn lowers the need for administration of HMG and result in improving oocyte quality

Keywords

Assisted Reproductive Techniques

Infertility

Metformin

Polycystic ovary syndrome

مقدمه

ناباروری نه تنها به عنوان یک بیماری بلکه به عنوان یک مسئله جدی تأثیرگذار بر زندگی خانوادگی می‏تواند به بهداشت خانوادگی جامعه صدماتی وارد کند(1).

شیوع ناباروری حدود 15% می‏باشد. در حدود

40–30% از علل ناباروری زنان مربوط به اختلال عملکرد تخمدان می‏باشد و شایع‏ترین این علل اختلال سندرم تخمدان پلی‏کیستیک (PCOS) می‏باشد که تظاهرات آن بصورت ناباروری، الیگومنوره یا آمنوره ، هیرسوتیسم ، آکنه و چاقی می‏باشد(1). در سندرم به علت افزایش استروژن و به احتمال زیاد با کاهش غلظت SHBG ، حساسیت هیپوفیز و هیپوتالاموس تغییر کرده و در نتیجه سطح هورمون LH بالا و هورمون FSH پائین می‏باشد. 40% از خانمهای مبتلا به سندرم تخمدان پلی‏کیستیک دارای LH بالا و 30% آنها تستوسترون بالا دارند و با اینکه افزایش ترشح استرادیول وجود ندارد میزان استرادیول آزاد افزایش می‏یابد(2). سطح پرولاکتین بالا در 15% بیماران وجود دارد که در یک سوم آنها با استفاده از تکنیکMRI آدنوم تشخیص داده شده است(3).

یافته مهم دیگر بالا بودن سطح انسولین است. چاقی مرکزی ارتباط زیادی با این افزایش دارد و حتی در خانمهای غیرچاق هم افزایش غلظت انسولین وجود دارد(4). مکانیسم‏های مختلف جهت مقاومت به انسولین عبارت از: مقاومت بافت محیطی هدف، کاهش پاک‏سازی کبد و افزایش حساسیت کبد می‏باشد(5).

انسولین بالا به سه طریق باعث افزایش سطح آندروژنها می‏شود: 1-با اثر بر روی گیرنده انسولینی که سبب تشدید پاسخ آندروژنی سلولها تکا به LH می‏شود، 2- کاهش ساخت SHBG در کبد و3-کاهش ساخت پروتئین متصل‏شونده به IGF (6).

از طرفی بین میزان انسولین پلاسما و فشارخون و افزایش در سطح تری‏گلیسریدها و کاهش سطح کلسترول- HDL رابطه مستقیم وجود دارد(7). اولین قدم درمانی برای این بیماران کاهش وزن می‏باشد. به علت عوارض کلومیفن نمی‏توان بطور طولانی مدت از آن استفاده کرد. در درمان این بیماران از FSH نیز استفاده شده و جهت بهبود پاسخ درمانی دگزامتازون و بروموکریپتین در مواردی اضافه می‏گردد(8).

اخیراً با توجه به مشاهده افزایش سطح انسولین سرم در این بیماران، مصرف داروهای پائین‏آورنده قندخون از جمله متفورمین پیشنهاد شده است. متفورمین با مکانیسم‏هایی از جمله مهار گلوکونئوژنز در کبد، تحریک برداشت محیطی گلوکز و تاخیر در برداشت گلوکز از دستگاه گوارش سبب کاهش سطح انسولین ، LH و آندروژن تخمدان می‏شود(9). درمان با متفورمین

(500 میلی‏گرم سه بار در روز) سبب کاهش سطح انسولین سرم، سطح پایه LH و غلظت تستوسترون آزاد در خانمهای مبتلا به PCOS می‏شود(10). از عوارض بسیار نادر متفورمین اسیدوز لاکتیک بوده که همه این موارد در افراد با بیماری داخلی پیشرفته از جمله سپسیس و نارسایی قلبی و کلیوی گزارش شده بنابراین متفورمین در بیماران با تستهای کلیوی غیر طبیعی نباید استفاده شود(1).

متفورمین با بهبود تعداد و کیفیت تخمک‏ها، همراه با کاهش میزان OHSS میزان بارداری را افزایش می‏دهد

(11). این مطالعه نیز به همین منظور طرح‏ریزی شده و در آن اثرات متفورمین در میزان بارداری و تعداد و کیفیت تخمکها و سطح استرادیول خون در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‏کیستیک مورد بررسی قرار گرفت.

مواد و روشها

این مطالعه به صورت کلینیکی-تصادفی بر روی 100 خانم مبتلا به سندرم تخمدان پلی‏کیستیک مراجعه‏کننده به بخش ناباروری بیمارستان شریعتی شهر تهران از اردیبهشت ماه سال 1378 تا فروردین 1379 جهت درمان ناباروری از طریق روشهایART، انجام گرفته است.

معیارهای ورود به مطالعه: 1-بیماران نابارور PCOS(تشخیص PCOS بر اساس وجود علائم بالینی اصلی اولیگومنوره یا آمنوره با دو مورد یافته‏های زیر:

الف)2> FSH/LH ، ب)شواهد سونوگرافیک دال بر تخمدان پلی‏کیستیک و ج)شواهد لاپاراسکوپی دال بر تخمدان پلی‏کیستیک)

2-طبیعی بودن TSH،پرولاکتین و 17هیدروکسی پروژسترون

3- تستهای طبیعی کبد و کلیه.

در تمام بیماران آزمایشات FSH،LH، استرادیول، پروژسترون، TSH و پرولاکتین به روش RIA اندازه گیری شده و لاپاراسکوپی (Olympus PINE-C Germany) تشخیصی جهت بررسی وضعیت لولـه‏های رحمی و تخمدانها انجام شده است. افراد دارای مشکلات کلیوی، کبدی، قلبی، دیابت یا تست تحمل گلوکز(GTT) مختل نیز از مطالعه حذف شدند.

بیماران بطور تصادفی براساس جدول اعداد تصادفی به دو گروه مورد (A) و شاهد (B) تقسیم شدند. 6 نفر از گروه A و 4 نفر از گروه B بدلیل عدم مصرف صحیح دارو از مطالعه حذف شدند. به جز مصرف متفورمین درمان در دو گروه مشابه بود. به همه افراد تحت مطالعه اثرات مثبت و عوارض احتمالی متفورمین توضیح داده شده و از آنها رضایتنامه شرکت در مطالعه اخذ گردید.

به هر دو گروه طبق پروتکل بلندمدت از روز سوم سیکل قاعدگی روزانه یک قرص LD به مدت 21 روز آمپول سوپرفکت روزانه 500 میکروگرم از روز 21 سیکل و ادامه آن با دوز روزانه 250 میکروگرم همراه با شروعHMG تجویز شد(9). در گروه A همزمان با شروع LD ، متفورمین با دوز 500 میلی گرم سه بار در روز تا روز تزریقHCG داده شد. سپس در هر دو گروه آمپول HMG با دوز 2-1 آمپول روزانه از روز سوم سیکل قاعدگی شروع شد سونوگرافی واژینال (ESOATE AU530 Probe 5 MHZ, Italy) جهت بررسی اندازه فولیکولها در تاریخهای معین و تغییر دوز آمپول HMG بر اساس مورد انجام گردید. زمانیکه متوسط سایز فولیکولها به 18- 17 میلی متر رسید HMG و سوپر فکت قطع شده و IU10000 HCG عضلانی تزریق و 36 ساعت بعد بیماران جهت دریافت تخمک و انجام ATR (Microingection-IVF-ZIFT-GIFT) بسته به مورد مراجعه می‏کردند. شیاف پروژسترون 400 میلی گرم 2 بار در روز جهت حمایت مرحله لوتئال و اندازه‏گیری βHCG خون 15-14 روز بعد از ART انجام شد. در صورت مثبت بودن تست بارداری ادامه شیاف پروژسترونی و تکرار تست به فاصله 48 ساعت انجام شد. جهت بررسی وضعیت بارداری در هفته 6-5 سونوگرافی واژینال و در هفته

8-7 سونوگرافی آبدومینال انجام گردید.

در این بررسی نتایج مربوط به متغیرهای کمی پیوسته بصورت M±SD بیان شد و برای مقایسه دو گروه بسته به مورد از آزمونهای student t-test و مجذور‏ کای جهت تجزیه و تحلیل آماری استفاده گردید مقادیر

05/0P< معنی‏دار تلقی شد.

نتایج

براساس مطالعه نتایج حاصل در دو گروه A و B نشان می‏دهد که سطح استرادیول سرم در روز تزریق HCG در گروه A بطور متوسط pg/ml 1056±2159 و در گروه B، pg/ml 1050±2842 بدست آمد که بین دو گروه اختلاف معنی‏دار بوده است(002/0P=).

دوز روزانه و دوز نهائی HMG، تعداد وزیکول ژرمینال بین دو گروه اختلاف معنی‏دار بوده است(05/0P<).

از نظر طول مدت درمان با HMG، تعداد تخمک و تعداد تخمکها در مرحله متافاز I و II اختلاف معنی‏داری وجود نداشت(جدول2).

تعداد بارداری در گروه A، 19 مورد (2/43%) و در گروهB، 16 مورد (8/34%) بوده است که اختلاف بین دو گروه معنی‏دار نیست(6/0P=).

لازم به ذکر است که 6 بیمار از گروه A، 4 بیمار از گروه B تحت عمل GIFT و دو بیمار از گروه A و سه بیمار از گروه B تحت عمل IVF قرار گرفتند و بقیه بیماران دو گروه تحت عمل ZIFT قرار گرفتند. تمامی موارد بارداری به جز یک مورد GIFT در گروه A در بیمارستان تحت درمان به روش ZIFT بوده است.

بحث

یکی از اختلالات شایع در سنین بزرگسالی افزایش سطح سرمی انسولین و مقاومت به انسولین است. انسولین از طریق افزایش بیشتر آندروژنهای تخمدانی، آدرنال و کاهش تولید کبدی SHBG باعث افزایش سطح آندروژنهای آزاد سرم شده و مانع رشد مناسب فولیکولهای تخمدانی می‏گردد(1).

بر اساس مطالعه‏ای که در سال 1999 بر روی بیماران با PCOS مقاوم به کلومیفن انجام شد، متفورمین باعث کاهش سطح آندروژنهای سرم، سطح LH و نسبت LH/FSH و افزایش SHBG گردید(9).

در مطالعهVandermolen در سال 2001 بر روی بیماران PCOS با عدم تخمک‏گذاری مقاوم به کلومیفن دیده شد که متفورمین بطور قابل ملاحظه‏ای میزان تخمک‏گذاری و بارداری را افزایش می‏دهد، ولی در بررسی Sturrock در سال 2002 در مقایسه متفورمین با پلاسبو در گروه مشابه با این بیماران میزان بارداری افزایشی را نشان نداد(13-12).

در بررسی اثر متفورمین در سیکلIVF توسط Stadtmauer در سال 2001 ، در تعداد تخمکها افزایشی دیده نشد ولی تعداد تخمکهای رسیده افزایش داشته و کیفیت جنین‏ها نیز بهتر بود. همچنین میزان لقاح تخمک‏ها و بارداری بطور معنی‏داری افزایش داشته است(14).

در مطالعات مشابه در بررسی اثر متفورمین در سیکل‏های تحریک تخمک گذاری با گنادوتروپین‏ها، متفورمین سبب بهبود کیفیت و تعداد تخمکها شد که با مطالعه ما نیز همخوانی دارد(15-14).

در مطالعه دیگری در سال 1997 متفورمین بر میزان بارداری تأثیری نداشته که با مطالعه ما مطابقت دارد

(16).

مطالعه‏ای مشابه مطالعه ما در مورد اثر متفورمین در PCOS و تعداد و کیفیت تخمکها، لقاح و تشکیل جنین انجام شد که در این مطالعه در کسانیکه متفورمین استفاده کردند میزان لقاح 77% مشاهده شد و در صورتی که در گروه شاهد میزان لقاح 47% بود که بین دو گروه اختلاف معنی‏داری است(17).

دراین مطالعه به دلیل اینکه بیشتر نمونه‏ها تحت عمل ZIFT قرار گرفتند، بررسی لقاح و تشکیل جنین مقدور نبود ولی نتیجه درمان یعنی بارداری بررسی شد و بین دو گروه اختلاف معنی‏داری مشاهده نشد. لازم به ذکر است که در مطالعه فوق بین میزان بارداری دو گروه بررسی خاصی صورت نگرفته بود(17).

دراین بررسی مطابق مطالعات فوق کاهش در سطح استرادیول سرم و بهبود کیفیت تخمکها (کاهش ژرمینال وزیکول) مشاهده شد. از آنجائیکه یکی از دلائل اثر متفورمین در PCOS را اثر آن بر کاهش وزن بیماران نسبت می‏دهند(1) وبیماران ما از نظراندکس توده بدن

(BMI) و سطح سرمی LH و نسبت LH/FSH اختلاف معنی‏داری نداشتند، بنابراین تفاوت معنی‏داری در بارداری دو گروه دیده نشد.

درهرحال نتایج بارداری در هر دو گروه از میزان بالائی برخوردار بوده است.

با توجه به نتایج حاصل از این مطالعه و مطالعات مشابه دیگر، متفورمین قادر خواهد بود میزان HMG مصرفی در بیمارانPCOS را کاهش داده و در بهبود کیفیت تخمکها تاثیر بگذارد.

مشکلات و محدودیت‏ها: در اجرای این طرح خوشبختانه مشکل عمده‏ای وجود نداشت. بیماران هم پس از توجه از نظر فواید احتمالی داروی متفورمین آن را مصرف نموده، فقط تعدادی در مصرف داروها اشتباه کرده بودند که از مطالعه خارج شدند. یکی از محدودیت‏های این طرح عدم توانایی در بررسی تعداد و کیفیت جنین‏ها بود که آن هم بدلیل انجام Rapidzif در اکثر بیماران بوده است.

تشکر و قدردانی

بدینوسیله از زحمات خانم دکتر صفدریان، خانم دکترخادمی، آقای دکتر سعیدی، آقای دکتر پویان و کلیه کارکنان ناباروری بیمارستان شریعتی تهران تشکر و قدردانی می‏گردد.

Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 6thEdition,Baltimore, Lippincott Willims & Wilkins. 1999; pp 1097- 133.
Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G., et al. PCOS: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Repord. 1995; 10: 2107.
Conway G.S. PCOS: clinical aspects. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1996; 10:263.
Conway G.S., Jacobs H.S. Clinical implications of hyperinsulinemia in women. Clin Endocrinol. 1993; 39: 623.
Soule S.G. Neuroendocrinology of PCOS. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1996; 10: 205.
Balen A.H., Tan S.L., Jacobs H.S. Hypersecration of Luteinising hormone: a significant cause of infertility and miscarriage. Br J Obs Gyn. 1993; 10: 82.
Kiddy D.S., Hamilton F.D., Seppala M, et al. Diet-induced changes in sex hormone binding globulin and free testosterone in women with normal or PCO correlation with serum insulin and ILGF-1. Clin Endocrinol. 1994; 31: 771.
Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 1994; 331: 771.
Seibel M.M. A comprehensive text of infertility. 2th Edition, Boston, Appelton & Lange. 1999; pp 121- 32.
Velazquez E.M., Mendoza S.G., Wang P., et al. Metformine therapy is associated with a decrease in plasma plasminogen activator inhibitor-1, Lipoproteine (a), and immunoreactive insuline levels in patients with the PCOS. Metabolism. 1997; 46: 54.
Jacobs H.S. PCOS: etiology and management. Curr Opin Obs Gyn. 1995; 7: 203.
Vandermolen D.T. Metformine increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril. 2001; 75(2): 310- 5.
Sturrock N.D., Lannon B., Fay T.N. Metformine does not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice. Br J Clin Pharmacol. 2002; 53(5): 469- 73.
Stadtmauer L.A. Metformine treatment of patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization improves outcomes and is associated with modulation of the insuline-like growth factors. Fertil Steril. 2001; 75(3): 505-9.
Leo V., Carca A.L. Effect of Metformine gonadotropine induced ovulation with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril.1999; 72(2): 282-5.
Uhelan J.G., Vdahos N.F. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2000; 72(2): 282- 5.
Fulghesa A.M., Villa P. The impact of insulin secration on the ovarian response to exogenouse gonadotropins in PCOS. Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(21): 644- 8.