Comparison of PCT after vaginal and oral bromocriptine use in women with hyperprolactinemia and infertility

Arefi, Soheila; Fallah, Nader

Comparison of PCT after vaginal and oral bromocriptine use in women with hyperprolactinemia and infertility

Authors

Soheila Arefi ¹

Nader Fallah ²

¹ Reproductive Biotechnology Research Center, Avicenna Research Institute, ACECR, Tehran, Iran

² Biostatistics Department, Faculty of Medicine, Shahed University of Medical Sciences, Tehran, Iran

Abstract

Hyperprolactinemia is the most common cause of amenorrhea and infertility. Oral bromocriptine is the drug of choice for the treatment of hyperprolactinemia. Due to complications of its oral use, vaginal bromocriptine has been introduced as an effective and safe method. There is limited information regarding possible side effects of vaginal bromocriptine on motile sperm count in PCT results. Thus, in this clinical cross-sectional study, we sought to determine possible effects of vaginal bromocriptine on motile sperm count in PCT after resumption of ovulatory cycle in outpatients in reproductive age with hyperprolactinemia and complaints such as galactorrhea, menstrual irregularity and infertility. After exclusion of all confounding factors, the patients were divided in two groups. The study group (n=11) was treated with vaginal bromocriptine 2.5mg daily, and the control group (n=15) was treated with oral bromocriptine 2.5-5mg daily. Treatment duration needed for marked reduction in prolactine and also initiation of menses and ovulatory cycles were evaluated in both groups. After restoration of ovulation, PCT was done on 13-14th day of cycle in the presence of good cervical mucus, 8-12 hours after coitus. The numbers of motile sperm count atozoa/HPF in both groups were recorded and statistically compared with Mann Whitney U test. Treatment durations needed for initiation of ovulatory cycles in study group and the control group were 4-8 (mean5.5) weeks and 4-7 (mean 5.8) weeks, respectively with no statistical difference (p > 0.05). PCT results showed 11-20 (mean15.3) motile sperm/HPF with progressive forward movement in study group, who were treated with vaginal bromocriptine. By using oral bromocriptine, PCT showed 10-23 (mean 14.4) motile sperm/HPF with progressive forward movement in the control group. There were no statistical difference in PCT results between these two groups (p > 0.05). These results suggests the hypothesis, that vaginal bromocriptine has no adverse effects on motile sperm count in PCT, and vaginal bromocriptine can be used safely without possible adverse effect on sperm function in women with hyperprolactinemia and infertility. However, larger studies with more cases are necessary to confirm this hypothesis and to determine if vaginal bromocriptine has any effect on fertility in both groups.

Keywords

Bromocriptine

Hyperprolactinemia

Motile Sperm

Ovulatory cycles

PCT

مقدمه

هیپرپرولاکتینمی یکی از دلائل شایع آمنوره و ناباروری می‏باشد(1) که با تغییر در پالسهای گنادوتروپین و اختلال در فیدبک مثبت استروژن روی ترشح هورمون لوتئینی(LH) اثر گذاشته و باعث عدم تخمک‏گذاری و متعاقب آن، ناباروری می‏شود(2). افزایش پرولاکتین موجب بروز علائمی مانند آمنوره, اولیگومنوره, نارسائی فاز لوتئال, گالاکتوره و اختلالات فولیکولی می‏گردد(3). اشکال در متابولیسم پرولاکتین، تومورهای هیپوفیزی مترشحه پرولاکتین ، افزایش ایدئوپاتیک ترشح پرولاکتین و سندرم سلاتورسیکا ممکن است از علل ایجاد هیپرپرولاکتینمی باشد(4). تخمدان پلی‏کیستیک (PCO) و هیپوتیروئیدیسم اولیه از مواردی هستند که می‏توانند به طور ثانویه باعث افزایش پرولاکتین شوند(5). بروموکریپتین یکی از متداول‏ترین و مؤثرترین درمانها برای بیماران مبتلا به هیپرپرولاکتینمی بخصوص موارد میکروآدنوم می‏باشد. بروموکریپتین معمولاً به شکل خوراکی (به صورت قرص 5/2 میلی‏گرمی) تجویز می‏شود. عوارض برموکریپتین, شامل تهوع, سردرد و احساس ضعف، هیپوتانسیون، گیجی, خستگی, احتقان بینی, استفراغ و کرامپ شکمی می‏باشد. این عوارض در 70% از موارد اتفاق می‏افتد. ولی بر حسب آستانه تحمل بیمار، در 10% موارد این عوارض باعث عدم ادامه درمان می‏شود(6). در کمتر از 1% موارد, علائم عصبی روانی مانند هالوسیناسیون رخ می‏دهد. مصرف بروموکریپتین به طریق واژینال، روشی عالی برای جلوگیری از این عوارض می‏باشد. در این روش 5/2 میلی‏گرم قرص برموکریپتین به صورت واژینال، شبها استفاده می‏شود که باعث برقراری سیلکهای تخمک‏گذاری و توقف گالاکتوره بدون بروز عوارض می‏گردد(6). از طرفی به علت حذف مسیر متابولیسمی کبد و جذب کامل دارو، سطح آن برای مدت طولانی‏تری بالا مانده و نوسانات کمتری خواهد داشت(8،7). مؤثربودن بروموکریپتین واژینال در درمان بیماران مبتلا به هیپرپرولاکتینمی نشان داده شده است(9). احتمال اثر بروموکریپتین واژینال، روی عملکرد اسپرم و تقابل اسپرم و سرویکس مطرح شده است. در یک بررسی، انکوباسیون اسـپرم با برومــــوکریپتین درمحیطin vitro، در غــلظت‏های مختلف, اختلالی را در تعداد و حرکت پیشرونده اسپرم‏ها پس از 15،30،60،180 دقیقه نشان نداده است(10). در حالیکه در یک بررسی دیگر، با انکوباسیون نمونه‏های طبیعی اسپرم با برموکریپتین در رقت‏های mM1, 1/0, 01/0 ، نشان داد که محیط حاوی mM1برموکریپتین، باعث کاهش تحرک اسپرم به میزان 31%, کاهش سرعت اسپرم به میزان 24% و کاهش حرکت سریع و پیشرونده اسپرم به میزان 32% می‏شود(11).

PCT یک روش مناسب برای بررسی عملکرد اسپرم و تقابل اسپرم و موکوس در شرایط in vivo, است. PCT نه تنها تعداد، بلکه قابلیت بقاء و عملکرد اسپرم‏ها را در محیط سرویکس و واژن نیز نشان می‏دهد(12). یک گزارش موردی ، پس از بررسی نتایج PCT در دو مورد بیمار مبتلا به آمنوره به علت هیپرپرولاکتینمی و تحت درمان با بروموکریپتین واژینال، نشان داد که بروموکریپتین واژینال، اختلالی در تعداد و حرکت و رفتار اسپرم ایجاد نمی‏کند(8). این نتایج در گزارش دیگری نیز تأیید گردیده است(13). در مورد اثر احتمالی حضور بروموکریپتین بر روی عملکرد اسپرم در محیط واژن و نتایج PCT، بررسی‏های معدودی در حد چند گزارش موردی انجام گرفته است که فاقد گروه کنترل بوده و ارزش آماری چندانی ندارد. در این بررسی, اثر بروموکریپتین واژینال روی تعداد و عملکرد اسپرم در نتایج PCT مورد بررسی قرار می‏گیرد.

مواد و روشها

این مطالعه یک آزمون بالینی و مقطعی است که فرضیه اثر بروموکریپتین واژینال روی تعداد اسپرم متحرک در نتایج PCT را مورد بررسی قرار می‏دهد. جمعیت مورد مطالعه از خانمهای 40-20 ساله مراجعه‏کننده به دو کلینیک خصوصی زنان به علت گالاکتوره، اختلال قاعدگی و ناباروری در طول 6 ماه انتخاب شدند. معیار انتخاب، بالابودن پرولاکتین (مقادیر بیش از ng/ml29 با روش الایزا و تأیید آن با روش RIA ) و نداشتن بیماری زمینه‏ای بود. متغیرهای زمینه‏ای کمی و پیوسته، شامل سن بیماران و طول مدت ناباروری می‏باشد که در دو گروه بررسی و مقایسه همسان شد. متغیر مستقل مصرف بروموکریپتین واژینال و خوراکی و متغیر وابسته، مدت برقراری سیکلهای اوولاتوری، میزان کاهش پرولاکتین سرم پس از 2 هفته و تعداد اسپرم متحرک در نتایج PCT بود. در بررسی اولیه برای رد ناباروری با علت مردانه، اسپرموگرام در کلیه زوجها انجام شد. متغیرهای مخدوش‏کننده مانند تومورهای هیپوفیز، نازائی با علت مردانه، هیپوتیروئیدیسم اولیه، سندرم تخمدان پلی‏کیستیک (PCOS)، از مطالعه حذف شدند. افراد تحت بررسی (26 نفر) به صورت تصادفی در دو گروه زیر قرار گرفتند:

1-گروه مطالعه (11 نفر) تحت درمان با بروموکریپتین واژینال (5/2 میلی‏گرم شبانه) با میانگین سنی 8/2±9/27 سال (طیف سنی 34-24) بودند.

2-گروه کنترل (15 نفر) تحت درمان با بروموکریپتین خوراکی با میانگین سنی 7/2±2/28 سال (طیف سنی 33-24) بودند. پرولاکتین ابتدا با مقدار mg5/2 در روز شروع شد. سپس هر 7-3 روز تا زمان کاهش پرولاکتین برحسب تحمل بیمار مقدار دارو افزایش داده شد تا به mg5 در روز رسید. مدت زمان لازم برای کاهش واضح پرولاکتین (ng/mL20>) و همچنین زمان لازم برای برقراری سیکلهای منظم و اوولاتوری در دو گروه بررسی شد. پس از برقراری سیکلهای منظم و اطمینان از برقراری تخمک‏گذاری (با اندازه‏گیری پروژسترون میدلوتئال)،PCT در روز 14-13 سیکل در حضور موکوس مناسب سرویکس، 12-8 ساعت پس از نزدیکی، انجام و تعداد اسپرم متحرک در هر میدان میکروسکوپیHPF (بزرگنمائی 400 میکروسکوپ) شمارش شد. موکوس سرویکس مناسب به صورت اشپین بارکیت 10-8 سانتی‏متر، آبکی و زیاد و بدون سلول تعریف گردید که نشان‏دهنده وقوع احتمالی تخمک‏گذاری می‏باشد. در صورت مناسب‏نبودن موکوس، PCT در سیکل بعد در زمان احتمالی تخمک‏گذاری در حضور موکوس با شرائط فوق تکرار شد. فاصله زمانی بین مصرف بروموکریپتین و زمان نزدیکی حدود 3-1 ساعت برآورد گردید. همچنین فاصله زمانی بین مصرف بروموکریپتین و تست PCT بین 15-9 ساعت محاسبه شد. نتایج در دو گروه با استفاده از تست Man Whitney U مقایسه و مورد تجزیه و تحلیل آماری قرار گرفت.

نتایج

متغیرهای زمینه‏ای و نتایج بررسی در جدول شماره 1 آمده است. براساس جدول شماره 1، میانگین پرولاکتین سرم در گروه کنترل ng/mL 17/12±07/58 و در گروه مطالعه ng/mL 08/10±18/60 می‏باشد که از نظر آماری اختلاف معنی‏داری وجود ندارد(05/0P>). همچنین مدت ناباروری در گروه مطالعه (تحت درمان با بروموکریپتین واژینال) 4/1±1/3 سال و در گروه کنترل (تحت درمان با بروموکریپتین خوراکی)، 3/1±8/2 سال بود که اختلاف معنی‏داری نداشت(05/0P>). زمان لازم برای برقراری سیکلهای منظم و اوولاتوری، در گروه مطالعه پس از مصرف بروموکریپتین واژینال، بین 8-4 هفته(5/1±5/5) و در گروه کنترل، پس از مصرف بروموکریپتین خوراکی 7-4 هفته (06/1±8/5) بود که از نظر آماری تفاوت معنی‏داری نداشت (05/0P>). 14 روز پس از شروع درمان، پرولاکتین سرم به روش الایزا اندازه‏گیری شد. در گروه مطالعه، پس از مصرف بروموکریپتین واژینال 75% (6 نفر) کاهش واضح (ng/mL20>) در سطح پرولاکتین نشان دادند. این میزان در گروه کنترل 72% (8 نفر) بود که تفاوت معنی‏داری نداشت (05/0P>).

28 روز پس از شروع مصرف بروموکریپتین، کلیه بیماران تحت درمان، کاهش واضحی در پرولاکتین سرم از خود نشان دادند. کاهش پرولاکتین سرم تا حد طبیعی‏شدن در بیماران پیگیری شد. نتایج PCT در گروه مطالعه، پس از مصرف بروموکریپتین واژینال بین 20-11 (7/2±3/15) اسپرم را در هر HPF نشان داد. همچنین نتایج PCT در گروه کنترل و پس از مصرف بروموکریپتین خوراکی، 23-10 (8/2±2/14) اسپرم را در هر HPF نشان داد که از نظر آماری تفاوت معنی‏داری نداشت(05/0P>).

بحث

بروموکریپتین داروی اصلی در درمان هیپرپرولاکتینمی است. این دارو آگونیست دوپامین بوده و با اثر در سطح هیپوفیز باعث مهار آزادسازی پرولاکتین از هیپوفیز قدامی می‏گردد. کاهش سطح پرولاکتین، منجر به ممانعت از ترشح شیر می‏شود. پس از مصرف خوراکی 28% بروموکریپتین خوراکی جذب می‏شود؛ اما به علت متابولیسم دارو در اولین عبور از کبد، تنها 6% از آن در گردش خون (96-90% متصل به آلبومین سرمی) باقی می‎ماند. Katz و همکارانش در بررسی خود، سطح سرمی بروموکریپتین و پرولاکتین را پس از مصرف خوراکی و واژینال مقایسه و نشان دادند 6-2 ساعت پس از مصرف خوراکی بروموکریپتین، سطح پرولاکتین سرم پائین‏تر و میزان بروموکریپتین سرم بالاتر از گروهی بود که بروموکریپتین واژینال مصرف کردند، در حالیکه، 7 ساعت پس از مصرف خوراکی، سطح بروموکریپتین سرم پائینتر و پرولاکتین سرم بالاتر از گروه مصرف‏کننده بروموکریپتین از طریق واژینال می‏باشد. این مطالعه نشان داد که هرچند با مصرف بروموکریپتین واژینال، سطح پرولاکتین دیرتر کاهش می‏یابد، اما سطح سرمی آن برای مدت طولانی‏تری پائین می‏ماند(7).

Robago و همکارانش نیز این نتایج را تأیید می‏کنند(8). مطالعه حاضر نیز مؤثربودن بروموکریپتین واژینال در کاهش پرولاکتین سرم و برقراری قاعدگیهای منظم را مطرح کرده است.

بر طبق مطالعات انجام شده، متوسط طول مدت مورد نیاز برای شروع مجدد دوره قاعدگی 8-6 هفته است (14). Cuellar متوسط زمان لازم برای شروع سیکلهای مرتب را 7/5 هفته ذکر کرده است(13). مطالعه ما نیز نتایج مشابهی را نشان داد. زمان لازم برای برقراری سیکلهای اوولاتوری پس از مصرف بروموکریپتین واژینال و خوراکی مشابه بوده و تفاوت معنی‏داری ندارد.

PCT تنها تستin vivo است که درآن اسپرم بطور مستقیم در موکوس سرویکس در مرحله پری‏اوولاتوری بررسی می‏شود. بر اساس این تست، زمانی نتایج طبیعی است که در HPF ، بین 20-10 اسپرم دیده شود(12). گرچه بعضی منابع، تعداد اسپرم بیشتر از 20 را نشانة طبیعی‏بودن تست می‏دانند. این تست نه تنها تعداد، بلکه قابلیت زندگی و رفتار اسپرمها را نشان می‏دهد. بنابراین فاکتورهای مؤثر در تقابل اسپرم و تخمک می‏توانند روی نتایج این تست تأثیر بگذارند. این فرضیه که بروموکریپتین به عنوان دارو و عامل موضعی، می‏تواند روی عملکرد اسپرمها اثر کند، در چند گزارش موردی مطرح شده است(7،15). Ricci و هـمـکـارانش، دو مـورد هـیپرپرولاکتینمی را گـزارش کردند که به علت عــدم تـــحـمـل درمـان خـوراکـی، تـحـت درمان با بروموکریپتین واژینال قرار گرفتند. دارو بخوبی تحمل شــد وپرولاکتین سریعاً کاهش یافت. نتایج PCT در این دو بیمار مختل نگردید و یکی از بیماران پس از 12 ماه حامله شد(15).

Chenette و همکارانش نیز با انجام PCT در دو بیمار مبتلا به هیپرپرولاکتینمی به نتایج مشابهی در بررسی in vitro و in vivo دست یافتند(11). جالب توجه آنکه Scommegna و همکاران نشان دادند که بروموکریپتین با کاهش اثر مهاری ماکروفاژ، روی حرکت اسپرم، دارای اثرات مثبتی روی عملکرد اسپرم است(16). نتایج این آزمون بالینی، این فرضیه را مطرح می‏کند که بروموکریپتین واژینال روی عملکرد و تقابل اسپرم و موکوس سرویکس، اثر منفی نداشته و می‏تواند در درمان بیماران مبتلا به هیپرپرولاکتینمی بدون اختلال در باروری، به عنوان اولین قدم درمانی در نظر گرفته شود.

در هر صورت برای اظهار نظر دقیق‏تر و اثبات این فرضیه، مطالعات وسیعتر در جمعیت‏های بزرگتر پیشنهاد می‏شود. علاوه بر این اثر نهایی مصرف بروموکریپتین واژینال بر روی نتایج حاملگی از موضوعاتی است که در مراحل بعدی باید مورد بررسی قرار گیرد.

تشکر و قدردانی

در انتها از جناب آقای دکتر موسوی که در قسمت آنالیز نتایج مرا یاری نمودند تشکر می‏نمایم. همچنین از کلیه افرادی که در جمع‏آوری اطلاعات و سایر مراحل این مطالعه ما را یاری داده‏اند، سپاسگزاری می‏کنم.

Sclechte J., Sherman B., Halmi N.,Van Bilder J., Chapler F.K., Dolan K., Granner D., Dueo T., Harris C. Prolactine secreting tumors. Endocrin Rev. 1980;1:295.
Matzuaki, Azuma K., Irabara M., Yasui T., Aono T. Mechanisms of anovulation in hype prolactinemic amenorrheadetermined by pusatile gonadotropin releasing hormoninjection combined with human chorionic gonadotropin .Fertil Steril. 1994;62:2254.
Blackwell R.E. Diagnosis and treatment of hyper prolactinemic syndromes. Fertil Steril. 1985;43:5.
Keye W.R., Chang J.R., Wilson C.B., Jaffe R.B. Prolactine secreting pituitary adenoma 3. Frequency and diagnosis of amenorrhea galactorehea. JAMA. 1980;244;1329.
Pepperel R.J. Prolatine and reproduction. Fertil Steril. 1981;35:267.
Ginsburg J., Hardiman P., Thomas M. Vaginal bromocriptine clinical biochemical effects. Gynecol Endocrinol. 1992;6(2):119-26.
Katz E., Weiss B.E., Hassell A., Schran H.F.,Adashi E.Y. Increased circulating levels of bromocriptine after vaginal compared with oral administration. Fertil Steril. 1991;55:882.
Fletes Rabago V.M., Torres Farias S., Dominguez Jimenez A., Padilla Ruiz R. Alternative to bromocriptine (BEC) management in patients with prolactinoma and intolerance to oral (BEC). Fertil Steril. 1996;65(2):440-2.
Motta T., de Vincentiis S., Marchini M., Colombo N., D’Alberton A. Vaginal cabergoline in the treatment of hyperprolactinemic patients intolerant to oral dopaminergics. Gyn Obs Mex. 1991;59:283-8.
Rojas F.J., Djannati E., Rojas I.M. The effect of bromocriptine on the motility of human sprmatozoa and its capacity to penetrate the cervical mucus. Fertil Steril. 1991;55:48.
Chenette P.E., Siegle M.S., Vermesh M., Kletzky O.A. Effect of bromocriptine on sperm function invitro and invivo. Obs Gyn. 1991; 77:935.
Stanislarov R., Nalbanski B., Purevska M. The post coital test: Clinico-laboratory observation Akush Ginekol (Sofiia). 1999;38(4)30-2.
Cuellar F.G. Bromocriptine mesylate (Parlodel) in the management of amenorrhea/ galactorrhea associated with hyper prolactinemia. Obs Gyn. 1980;55:278.
لیون اسپیروف. رابرت اچ گلس. ناثان جی‏کیس. آندوکرینولوژی زنان و ناباروری اسپیروف. ترجمه قاضی جهانی بهرام، مهاجرانی سمیرا، فدایی اکبر. گلبان، تهران، 1380.
Ricci G., Giolo E., Nucera G., Pozzobon C., De Seta F., Guaschino S. Pregnancy in hyperprolactinemic infertile women treated with vaginal bromocriptine: report of two cases and review of the literature. Gyn Obs Invest. 2001;51(4):266-70.
Scommegna A., Ye S.H., Prins G.S. Bromocriptine reverses the inhibitory effect of macrophages on human sperm motility. Fertil Steril. 1994;61(2):331-5.