Induction of ovulation with a single dose of metrodin in PCOS patients resistant to clomiphene citrate

Agha Hossinei, Marzieh; Alyasin, Ashraf; Khademi, Afsaneh; Salehpour, Shadi

Induction of ovulation with a single dose of metrodin in PCOS patients resistant to clomiphene citrate

Authors

Marzieh Agha Hossinei ¹

Ashraf Alyasin ¹

Afsaneh Khademi ²

Shadi Salehpour ²

¹ Infertility Treatment Ward, Shariati Hospital, Faculty of Medicine, Tehran University of Medical Sciences & Health Services University, Tehran, Iran

² Department of Obstet . and Gynecol ,Shariati Hospital, Tehran Medical Sciences University, Tehran, Iran

Abstract

Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a common cause of chronic anovulation and is frequently associated with different clinical symptoms. The main objective of this clinical trial was to evaluate the therapeutic effects of single dose of metrodin administration to induce follicular response in PCOS patients at Shariati hospital (2001-2002). PCOS was the main cause of the infertility in selected patients. All the patients were treated with maximal dose of clomiphene citrate (150mg/d) from the 3rd to the 7th days of their menstrual cycle while controlling with vaginal sonography for the follicular response. Sixty patients with follicular response were selected and studied we combined the previous strategy of clomiphene citrate administration with muscular injection of single dose (75 IU) of metrodin at the 3th day of cycle. The positive follicular response was the appearance of dominant follicle with 18 mm diameters in the 14th to 16th days. In the presence of positive follicular response, 10000 IU of HCG was injected at the same day. Intercourse was allowed that night and the 2 subsequent days. Progesterone level was measured in the 21th day of the cycle, with levels equal or above the 3 ng/ml suggesting “ovulation”. β-HCG level was measured in the 32th and 34th days of the cycle, If the menstruation was delayed. The levels equal or more than 200IU/l or significant increase in β-HCG level suggested chemical pregnancy. To confirm a normal intrauterine pregnancy, vaginal sonography was performed in the 7th week; in which, visualization of the gestational sac, fetal pole, and monitoring of fetal heart rate were suggestive. Among total sixty patients, 31 (%51.7) had positive follicular response, 30 (%50) had ovulation and 15 had positive pregnancy tests. One patient had spontaneous abortion after positive pregnancy test and before sonography. Two patients had spontaneous abortion after positive sonography and two patients had preterm labor. Nine patients had term pregnancy. Complications were observed in four patients. The achieved data were analyzed, by fisher and x2 tests. Although there was no significant correlation between follicular response and variants such as age, BMI, infertility type or menstrual state, there was a statistically high correlation between pregnancy rate and progesterone level at 21th day of cycle (p < 0.0001). The result of this study suggests that using a single dose metrodin administration, has a significant influence on follicular response, induction of ovulation and creating pregnancy.

Keywords

Clomiphene citrate

Follicular response

Infertility

Metroding

Polycystic ovary syndrome

مقدمه

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) بصورت عدم تخمک گذاری مزمن با طیفی از علل و تظاهرات بالینی تعریف می‌شود که امروزه شامل مقاومت به انسولین و افزایش انسولین و آندروژن ها در خون است. شیوع آن در حدود 6-5% زنان سنین باروری است و 20% از علل ناباروری زوجین را به خود اختصاص می‌دهد.

PCOS نتیجه یک اختلال عملکردی در تخمدان است. در این بیماران در مقایسه با زنان طبیعی، سطح متوسط LH سرم بالاتر و سطح FSH پایین‌تر از حد طبیعی است. افزایش مقدار LH سبب افزایش تولید آندروژن‌ها می‌شود. افزایش آندروژن‌ها، فعالیت آنزیمهای آروماتاز و اثر القایی FSH برای ایجاد گیرنده‌های LH را در فولیکولها مهار می‌کند. لذا فولیکول‌ها دچار آترزی و تخریب گردیده و فولیکول غالب ایجاد نمی‌گردد. (1).

کلومیفن‌سیترات انتخاب اول در تحریک تخمک‌گذاری در بیماران مبتلا به PCOS است. در صورتی که انتخاب بیماران صحیح باشد 80% آنها پس از مصرف کلومیفن تخمک‌گذاری می‌کنند و 40% حامله می‌شوند(1).

کلومیفن معمولاً از سومین یا پنجمین روز سیکل قاعدگی به مدت 5 روز با دوز روزانه mg 50 تجویز می‌شود و در صورت عدم پاسخ، دوز آن در هر سیکل mg 50 روزانه افزایش می‌یابد تــا به حداکثـر mg150-200 در روز برسد. زمانی شکست درمان با کلومفین مطرح می‌شود که با حداکثر دوز، تخمک گذاری حاصل نشود. که این گروه 20-10% بیماران مبتلا به PCOS را تشکیل می‌دهند (1،2). در صورت مقاومت به کلومیفن معمولاً از همراهی یکی از داروهای دیگر شامل گنادوتروپین‌ها (نظیر HMG و مترودین) ، آگونیست GnRH ، متفورمیـن و دگزامتـازون و … بـه همـراه کلومیفن استفاده می‌شود.

در صورت مؤثر نبودن این داروها، گام بعدی استفاده از روش‌های کمک باروری (ART) است که نه تنها تهاجمی و همراه با خطرات قابل توجه است، بلکه منجر به صرف هزینه زیادی می‌شود که برای بسیاری از بیماران قابل پرداخت نیست.

مترودین یا FSH خالص، گنادوتروپینی خالص شده است که بصورت آمپول‌های حاوی IU75 FSH و کمتر از یک واحد LH وجود دارد. درصد ناچیز LH در ترکیب این دارو آن را تبدیل به انتخابی مناسب در درمان بیماران مبتلا به PCOS دارای فزونی LH نموده‌است (3، 4، 5).

هدف از انجام این مطالعه استفاده از دوز واحد FSH خالص۵ به جای درمان‌های معمول با دوزهای متعدد گنادوتروپین های موجود (اکثراً دارای مقادیر بالاتر LH) است تا هم از عوارضی چون حاملگی چند قلویی و سندرم تحریک بیش‌ازحد تخمدان (OHSS)۶ (از عوارض اصلی درمان با گنادوتروپین‌ها در بیماران مبتلا به PCOS) کاسته شود و هم پاسخ دهی بهتر در بیماران PCOS (که خود دچار فزونی LH و درنتیجة آن فزونی آندروژنها و عدم تخمک گذاری) حاصل گردد.

مواد و روش‌ها

این مطالعه به صورت مطالعه کارآزمایی ۷ بر روی 60 بیمار مبتلا به PCOS نابارور و مقاوم به کلومیفن سیترات مراجعه کننده به بخش ناباروری بیمارستان دکتر شریعتی تهران مرداد 80 لغایت شهریور 81 انجام شد. معیار تشخیص PCOS، علائم بالینی شامل: هیرسوتیسم  (با استفاده از جدول Ferriman Gallway افراد با نمره 8 و بالاتر،‌ هیرسوت تلقی می‌شدند)؛ نامنظمی قاعدگی (اکثر سیکل‌های قاعدگی بیمار کوتاهتر از 24 روز یا طولانی‌تر از 35 روز باشند (1)؛ و آکنه ؛ یافته‌های آزمایشگاهی شامل 2LH/FS> و سطوح بالای آندروژنهای سرم و یافته‌های سونوگرافی و لاپاروسکوپی به نفع PCOS بود.

البته لازم به ذکر است که تمامی نمونه‌های این مطالعه دارای تمامی علائم بالینی فوق نبوده‌اند.

معیارهای ورود شامل:

1- تشخیص PCOS بعنوان تنها علت ناباروری؛

2- سلامت از نظر عوامل لوله ای و عوامل مردانه۵ مرتبط با ناباروری؛

3- عدم پاسخ فولیکولی و تخمک‌گذاری علیرغم یک دوره درمان با حداکثر دوز کلومیفن(mg 150). در تمــام افــراد قبــل از شروع درمـان میزانFSH , LH، پروژسترون، استرادیول، تستوسترون، TSH و پرولاکتین سرم اندازه گیری شد. بیماران بررسی رحم، لوله های رحمی و تخمدانها تحت لاپاروسکوپی تشخیصی قرار گرفتند. آنالیز مایع منی۶ همسر، میزان پرولاکتین و TSH سرم بیماران برای طبیعی بود. هیچیک از بیماران سابقه عوارض جانبی قابل توجه در اثر مصرف کلومیفن سیترات نظیر: اختلالات بینایی و کبدی نداشتند. برای هر یک از آنها اقدامات ذیل انجام شد:

1- تجویز خوراکی روزانه 3 قرص کلومیفن (mg150) از روز سوم تا هفتم سیکل قاعدگی؛

2- تجویز یک عدد آمپول مترودین (IU75) بصورت عضلانی در روز سوم قاعدگی؛

3- بررسی پاسخ فولیکولی بطور معمول با انجام دو بار سونوگرافی واژینال (یکبار در روزهای 12 تا 14 سیکل و براساس اندازه فولیکول ها، مجدداً در روزهای 14 تا 16 سیکل)؛

4- در صورت رؤیت فولیکول غالب (حداقل یک فولیکول mm 18) در روزهای 14 تا 16 سیکل در سونوگرافی، بیمار پاسخ فولیکولی داشت و اقدامات به شرح ذیل ادامه می‌یافت:‌

5- تزریق دو عدد آمپول HCG ( IU000/10) عضلانی در همان روز رؤیت فولیکول غالب؛

6- توصیه به انجام مقاربت در همان روز و دو روز بعد؛

7- اندازه گیری سطح پروژسترون سرم در روز 21 سیکل؛

8- سطح پروژسترون بیشتر یا مساوی ng/ml 3 که نشانه تخمک گذاری بود. برای این بیماران اقدامات به شرح ذیل ادامه می‌یافت:‌

9- در صورت تأخیر در ایجاد قاعدگی، در روز 32 و مجدداً 34 سطح ß-HCG سرم اندازه گیری می‌شد. مقادیر بیشتر یا مساوی ng/ml 200 و یا افزایش قابل‌توجه آن نشانه حاملگی شیمیایی بود.

10- در هفته هفتم برای بیماران با حاملگی شیمیایی، سونوگرافی واژینال برای کسب اطمینان از طبیعی بودن حاملگی داخل رحمی بعمل می‌آمد.

آمپول های مترودین تماماً توسط سازمان هلال احمر جمهـــوری اسلامـی ایران ساخـت شـرکت دارویی Fereno-Italy خریداری شده بود و در بخش ناباروری بیمارستان دکتر شریعتی جهت خریداری بیماران مورد مطالعه موجود بود. آزمایش های مربوطه در آزمایشگاه مرکزی بیمارستان و سونوگرافی‌ها توسط دستگاه سونوگرافی هیتاچی (Japan)410 با پروب واژینال 7.5MH تماماً در بخش ناباروری و توسط محقق انجام شد.

درصورت بروز عوارض جانبی داروها درطی مطالعه، امکان تشخیص و درمان سریع (بصورت سرپایی و بستری) در بیمارستان مربوطه بیماران فراهم بود. جهت بررسی داده‌های توصیفی از جداول و برای ارزیابی داده‌های تحلیلی از Fisher test و Chi-Square استفاده شد.

نتایج

براساس نتایج حاصل از این مطالعه میانگین سن در افراد مورد مطالعه 36/4 ±30/26 سال، میانگین شاخص تودة بدنی (BMI) kg/m2 19/5±41/28 و میانگین مدت ناباروری 31/2 ±03/5 سال، میانگین LH/FSH 98/0±17/2 و میانگین پروژسترون روز 21 ng/ml 54/3 ±14/5 بود. همچنین متغیرهایی چون نوع ناباروری، چگونگی قاعدگی و هیرسوتیسم با ذکر درصد در جمعیت مورد مطالعه در جدول شماره 1 ارائه شده است.

جدول شماره 2، جدول فراوانی پیامدها بدنبال مداخله درمانی در گروه موردمطالعه است و همانطور که مشاهده می‌شود از 60 بیمار، 31 نفر پاسخ فولیکولی داشتند. از این افراد به جز یک بیمار، بقیه تخمک‌گذاری کردند.

15 بیمار تست حاملگی مثبت داشتند و از آنها یک نفر قبل از هفته هفتم حاملگی سقط داشت و 2 مورد سقط نیز پس از تأیید حاملگی با سونوگرافی (پس از هفته هفتم) اتفاق افتاد. از بیماران حامله، 2 نفر زایمان زودرس داشتند و در 9 مورد حاملگی تا ترم ادامه یافت.‌ عوارض درمانی جمعاً در 4 مورد (7/6%) از بیماران دیده شد که در یک مورد فرم خفیف تورم و درد ونفخ شکمی و در 3 مورد بصورت گرگرفتگی بود. این عوارض درواقع همگی از جمله عوارض مرتبط با کلومفین بوده و به گنادوتروپین‌ها ارتباطی ندارد.

بر اساس نتایج در جدول شماره 3 با افزایش سن درصد پاسخ فولیکولی در جمعیت مورد مطالعه افزایش می‌یابد. البته این افزایش از نظر آماری معنی‌دار نبود (05/0 P> ). همچنین بــا افزایــش BMI درصـد پاسخ فولیکولی روبه کاهش می‌رود؛ بطوری که افراد با BMI حدود 24-20 که در محدوده BMI طبیعی بودند 72% پاسخ فولیکولی، در گروه 29-25 با BMI۱ 56% پاسخ فولیکولی و در گروه 30 ³ BMI۲ تنها 37% پاسخ فولیکولی داشتند. که این تفاوتها از نظر آماری معنی دار نبود.

در جدول شماره4 بیماران از نظر میزان سرمی پروژسترون روز 21 سیکل دسته بندی شدند و درصد حاملگی درهر گروه بررسی شد. در تحلیل آماری، گروه‌ها اختلاف معنی‌داری داشتند (0001/0 P< ).

بحث

در بیماران مبتلا به PCOS ، بالا بودن سطح متوسط LH خون سبب فزونی تولید آندروژن‌ها و به تبع آن ممانعت از انتخاب فولیکول غالب، تخریب و آترزی فولیکولها و در نهایت عدم تخمک‌گذاری می‌گردد. بطور معمول در این بیماران برای تحریک تخمک‌گذاری از کلومیفن‌سیترات و در صورت مقاومت به آن، به‌عنوان انتخاب اول از ترکیب کلومیفن و گنادوتروپین استفاده می‌شود. گنادوتروپین‌های در دسترس معمولاً علاوه بر FSH دارای درصد قابل توجهی LH هستند و در هر دوره درمانی در چندین دوز بکار می‌روند و به این طریق بیماران هرچه بیشتر در معرض عوارض جانبی داروها که مهم ترین آنها OHSS و حاملگی چند قلویی (جزء بارداری‌های پرخطر) قرار می‌گیرند. امروزه ترکیبات خالص شده‌ای از گنادوتروپین ها مانند مترودین (دارای 99% FSH و تنها 1% LH‌ (ساخته شده‌اند.

ایدة استفاده از مترودین به عنوان گنادوتروپین اختصاصی در بیماران مبتلا به PCOS در تحریک تخمک‌گذاری در سال های اخیر ذهن محققین را به خود مشغول داشته و در چندین مطالعه فواید استفاده از آن از جهت کاستن عوارض، کوتاهی دوره درمان و درصد قابل توجه تخمک گذاری و حاملگی در بیماران، گزارش شده است (6و 7 و8).

در سال 1999 در کلکته هند، مطالعه‌ای مشابه مطالعه ما انجام شد. معیار انتخاب بیماران و روش انجام مطالعه کاملاً‌ مشابه بود. در 200 بیمار مورد مطالعه 79% تخمک‌گذاری کردند و 34% حاملگی، 7 مورد سقط خود بخودی، 2 مورد مرده زایی و 10 مورد زایمان زودرس و بالاخره 36 مورد حاملگی تا ترم داشتند. نتیجه‌گیری آنها این بود که مترودین با ایجاد محدودیت در تعداد فولیکول‌ها سبب ممانعت از OHSS وچندقلویی می‌شود و تجویز آن بصورت دوز واحد بطور موفقیت‌آمیزی در زنان مبتلا به PCOS مقاوم به کلومیفن موجب تخمک گذاری می‌شود(3).

در سال 2000 در چین مطالعه‌ای جهت ارزیابی قابلیت و ایمنی تجویز FSH خالص در درمان بیماران مبتلا به PCOS نابارور به دلیل عدم تخمک گذاری و مقاوم به کلومیفن‌سیترات انجام شد. در درصد قابل توجهی از سیکل های درمانی تنها یک فولیکول رشد کرده، منجر به حاملگی تک قلویی می‌شد و هیچ موردی از OHSS یا عوارض جانبی موضعی یا عمومی دیده نشد. (4) در مطالعه‌ای در سال 2000 در کانادا در مقایسه مترودین با HMG در زنان مبتلا به PCOS اختلاف معنی داری در میزان بارداری در استفاده از FSH و HMG مشاهده نشد و فواید FSH از جمله خالص بودن و شانس کمتر وقوع OHSS ناشی از آن به‌عنوان دلایلی برای کاربرد گسترده آن در آینده معرفی شد(6).

هدف از طرح ریزی و اجرای مطالعه حاضر معرفی درمانی آسان، کوتاه مدت و با هزینه‌ای مناسب، با حداقل عوارض جانبی و در کیفیت مناسب جهت بیماران مبتلا به PCOS مقاوم به کلومیفن که درصد قابل توجهی از مراجعین به مراکز ناباروری را به خود اختصاص می‌دهند، می‌باشد. نکته جالب در این مطالعه آن بود که در تمام بیمارانی که پاسخ فولیکولی داشتند، تنها یک فولیکول غالب ایجاد شده بود و درواقع همین امر مانع بروز چندقلویی و فرم‌های متوسط و شدید OHSS بود.

لازم به‌ذکر است مترودین فاقد اثرات تراتوژنیک می‌باشد و بنابراین، هیچ اثر سویی جهت تشدید ناباروریی بیماران ندارد. تفکیک و دسته‌بندی بیماران براساس متغیرهای مطالعه نشان می‌دهد که ایجاد پاسخ فولیکولی در بیماران ارتباطی با سن، BMI ، نوع ناباروری و چگونگی قاعدگی آنها ندارد و نتایج قابل تعمیم، به کل بیماران مبتلا به PCOS (سالم از نظر لوله‌های رحمی و فاکتور مردانه) می‌باشد. ضمناً‌ با توجه به جدول شماره 4، با آگاهی از میزان پروژسترون روز 21 سیکل قاعدگی (حین درمان مربوطه) در بیماران می‌توان احتمال حاملگی را در آنها پیش‌بینی کرد.

تشکر و قدردانی

از زحمات سرکار خانم‌ها امراللهی و عباسی و سایر پرسنل زحمتکش بخش ناباروری بیمارستان شریعتی بخاطر همکاری صمیمانه و دلسوزانـه‌شـان در تمامــی مدت اجرای طرح، ‌تشکر و قدردانی می‌شود.

Speroff leon; Glass Robert H., Kase Nathan G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.Lippincot Williams & Wilkins, 6th Edition 1999;(12):492-7,(15):577,(30):1102-5.
Ernest N.H., Flora T.O., William S.W., Ho P.C. A prospective, open randomized clinical study to assess the efficacy and safety of two gonadotropin preparations adminstered in who group II anovulatory subfertile women. Obs Gyn Res. 1988;24(5):355-61.
Ghosh S., Goswami S., Chakravarty B.N. Induction of ovulation with a single dose of Metrodine - HP in PCOS. 56th Annual Meeting of the American Society for Reproduction Medicine. Fertil Steril 2000;74(3):33.
Chen W., Zhang Y., Dai Q. Chronic low dose follicle stimulation hormone step up regimen in the treatment of polycystic ovary syndrom related anovulatory infertility with clomiphene resistance. ZhonghauFu Chan Ke Za Zhi. 2000;35(10):588-90.
Raj S.G., Berger M.J., Grimes E.M., Taymor ML. The use of gonadotropins for the induction of ovulation in women with polycystic ovarian disease. Fertil Steril. 1977;28(12):1280-4.
Hughes E., Collins J., Vandekerchckhove P. Ovulation induction with urinary follicle stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin for clomiphene resistant polycystic ovary syndrom. Syst Rev 2000; 2:CD000087:1.
Nugent, D., Vandekerckhove P., Hughes E., Arnot M., Lifford R. Gonadotropin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrom. Cochrane Database Sys Rev 2000;4:CD 0001410:1-2.
Homburg R., Howles CM. Low dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polysystic ovary syndrom: rational, results, reflections and refinements. Hum Reprod Update. 1999;5(5):493-9.