Frequency of abortion and fetal- maternal complications in pregnant women with prosthetic heart valves on warfarin therapy

Tabatabaei, Mohammad Bagher; Kashfi, Fahimeh; Khamoshi, Amir Jamshid; Hosseini, Saeed; Maleki, Majid; Noohi, Fereydoun

Frequency of abortion and fetal- maternal complications in pregnant women with prosthetic heart valves on warfarin therapy

Authors

Mohammad Bagher Tabatabaei ¹

Fahimeh Kashfi ²

Amir Jamshid Khamoshi ¹

Saeed Hosseini ¹

Majid Maleki ³

Fereydoun Noohi ³

¹ Department of Cardiovascular Surgery, Shahid Rajaee Hospital, Faculty of Medicine, Iran University, Tehran, Iran

² Shahid Rajaee Hospital, Tehran, Iran

³ Department of Cardiology, Shahid Rajaee Hospital, Faculty of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

Abstract

There is a risk of thromboembolic complications in patients with prosthetic heart valves, to reduce this risk, anticoagulant drugs should be used. Besides thromboembolic events in pregnant women with prosthetic heart valves, anticoagulants may cause embryopathy, abortion, C.V.A. and valve thrombosis in mothers with generally high mortality. So, this study was performed to determine the pregnancy outcome in patients with prosthetic heart valves in Shahid Rajaee Heart Hospital. Eighty women aged 12-45 years old who underwent heart valve replacement at this hospital between 1978 and 1998 were included in this study. In these patients who had warfarin therapy during the whole period of pregnancy, 144 pregnancy and 18 elective abortion was occurred. Mitral Valve Replacement (MVR) was performed in 58.7%, Aortic Valve Replacement (AVR) in 16.3% and MVR plus AVR in 25%.Generally, 89.68% of the pregnancies were without any complications for mothers, but 5.56% of them had complications such as C.V.A., hypertention, edema, dyspnea and prosthetic valve malfunction. Mother death occurred in 4.76% of them. There were 38.09% normal birth with healthy baby, 50% abortion, 3.18% congenital deformities and 8.73% infant death following premature delivery, still birth and maternal death during pregnancy. Our findings showed that fetal and maternal complications in women with prosthetic heart valve using anticoagulant drugs were more common in comparison with the normal population and suggests the more clear and complete assesments in this respect. Although most pregnancy losses in women with prosthetic valve were due to warfarin use, in cases the dose of warfarin is less than 5mg/day, shifting to heparin is not recommended because a low dose of warfarin has low maternal and fetal risks.

Keywords

abortion

Fetal complications

Maternal complications

Mechanical heart valve

Pregnancy

مقدمه

روماتیسم قلبی شایع‌ترین علت بیماریهای دریچه‌ای قلب شناخته شده است. بر اساس نتایج تحقیقی در ایران، شیوع آن 8 در هزار ذکر گردیده است(1).

هر ساله بیش از 6000 نفر در انگلستان و 60000 بیمار در امریکا تحت عمل تعویض دریچه قلب قرار می‌گیرند(2). طی آمارهای جهانی 1ـ5/0% از زنان در سنین باروری ممکن است بیماری قلبی داشته باشند و تعدادی از زنان در سنین باروری دارای دریچه مصنوعی به جای دریچه آسیب دیده میترال،‌ آئورت یا سه‌لتی هستند. گزارشات متعددی در مورد نتایج بارداری متعاقب تعویض دریچه وجود دارد و در عین‌حال بارداری موفق حتی بدنبال تعویض سه دریچه نیز گزارش شده است(3).

در حال حاضر سه نوع دریچة مصنوعی شامل مکانیکی یا فلزی، بیولوژیک یا حیوانی و هموگرافت یا انسانی در دسترس می‌باشد. عوارضی مانند ترومبوز دریچه و آمبولی سیستمیک (15-10%) در حین حاملگی در بیماران با دریچه مصنوعی مکانیکی نسبت به دریچه‌های بیولوژیک و هموگرافت بالاتر است که در 40% موارد منجر به مرگ مادر می‌گردد؛ که البته دریچه‌های مصنوعی جدید میزان خطر کمتری دارند(4،5).

بیماران دارای دریچه بیولوژیک نیاز به مصرف داروهای ضدانعقادی ندارند اما زنان دارای دریچة مصنوعی مکانیکی قلب، نیاز به مصرف داروهای ضدانعقادی حتی درتمام طول حاملگی خود دارند که می‌تواند برای مادر و جنین مسئله‌ساز باشد.

در مورد رژیم ایده آل داروهای ضدانعقاد در طی حاملگــی هنــوز بحث بسیاری وجوددارد. انجمـن قلب اروپا و امریکا مصرف وارفارین درسراسر حاملگی تا 35 هفته و ادامه حاملگی تا زایمان با هپارین تزریقی را توصیه می‌کنند (6،7). میزان مصرف وارفارین بر اساس نوع دریچه مصنوعی (نسل قدیم ،نسل جدید) و محل جایگزینی آن یعنی آئورت یا میترال، متفاوت می‌باشد و بر حسب آزمایشI.N.R. تعیین می‌شود که میزان این نسبت باید بین5/4-2 باشد. وارفارین به‌دلیل دارا بودن وزن مولکولی پائین به‌راحتی از سد جفت عبور کرده و امکان ایجاد عوارضی نظیر خونریزی داخل برخی از اعضای جنین مانند مغز می‌شود (4،6). Hanania و همکاران مصرف هپارین را که از سد جفت عبور نمی‌کند در سه ماهه اول و ادامه حاملگی را با وارفارین و شروع مجدد هپارین در زمان زایمان را توصیه می‌کنند(8)، میزان مصرفی هپارین تزریقی بر اساس آزمایش aPTT می‌باشد که باید در حد 5/3-2 برابر حد معمول باشد که البته خطر گرفتگی دریچه در این روش درمانی بیشتر است(4،5).

با توجه به شیوع بالای بیماری روماتیسم در کشورهای جهان سوم و به منظور دستیابی به نتایج حاملگی در بیماران قلبی با دریچه مصنوعی مکانیکی، مطالعة حاضردر بیمارستان قلب شهید رجایی (یکی از بزرگترین مراکز قلب و عروق ایران ) در سال 1381ـ1380 انجام گرفت.

مواد و روشها

در طی سالهای 1381ـ1380، پرونده 1520 زن در سنین باروری (45ـ12سال) بررسی‌شد که در بین سالهای 1377ـ1357 تحت عمل جراحی تعویض دریچه قلب در بیمارستان قلب شهید رجائی قرار گرفته‌بودند‌ و با 410 نفراز آنان تماس حاصل گردید.80 نفر از این زنان با دریچه مصنوعی مکانیکی سابقه 144 مورد حاملگی را ذکر نمودند. از این تعداد حاملگی، 18 مورد حاملگی به‌دستور پزشک معالج یا به اختیار زن منجر به سقط انتخابی شده بود، که از مطالعه حذف گردیدند. اطلاعات درمورد دوران حاملگی و تا 40 روز بعد از زایمان بوسیله مصاحبه تلفنی با بیماران و یا به صورت حضوری در درمانگاه (در مورد بیماران فوت شده از همراهان بیماران)‌ و اطلاعات در مورد نوع عمل جراحی و نوع دریچه از پرونده بیماران بدست آمد و در پرسشنامه که شامل سئوال‌هایی در مورد مشخصات دموگرافیک، وضعیت باروری قبل از عمل جراحی و بعداز آن، نتایج حاملگی و عوارض حاملگی بود ثبت گردید. میزان مصرف وارفارین روزانه بیماران بر حسب نوع دریچه و محل آن بر اساس آزمایش I.N.R (5/4 – 2) بوده است. توصیف متغیرها توسط نرم افزار SPSS صورت گرفت.

نتایج

طیف سنی زنان در زمان عمل جراحی تعویض دریچه 45-12 سال (13/7±11/24) بود.47 نفر (7/58%) تحت عمل جراحی تعویض دریچه میترال،13 نفر(3/16%) تعویض دریچه آئورت و20 نفر(25%) ایشان تحت عمل تعویض دریچه آئورت و میترال قرار گرفته بودند‌. تحصیلات5/72% زنان زیر دیپلم، 7/23% دیپلم و 8/3% بالای دیپلم بود. 95% زنان خانه‌دار و 5% معلم یا بهیار بودند. 3/36% زنان در زمان عمل جراحی قلب مجرد بودند. 5/37% زنان قبل از عمل تعویض دریچه قلبی حاملگی نداشتند؛ ولی 5/63% آنان دارای 7-1 (44/2±25/1) فرزند قبل از عمل جراحی تعویض دریچه قلبی بودند. نتایج حاملگی و عوارض مادری– جنینی در جداول شماره 1 و2 آمده است.

از میان 126حاملگی، 48 مورد (09/33%) حاملگی‌ها منجر به تولد نوزاد سالم و 63 مورد (50%) حاملگی‌ها منجر به سقط، 98/26% سقط خودبخودی، 42/21% سقط القایی و 58/1% سقط فراموش شده منجر گردید. 4 مورد نقص جنینی شامل استرابیسم (1=n)، هیدروسفالی (2=n)، نقص انگشتان دست به صورت سه انگشتی (1=n) مشاهده شد. در دو مورد از بارداری‌ها، زایمـان زودرس منجر به مرگ نوزاد شد. میانگین وزن نوزادان g689 ±2814 (کمترین g1090 و بیشترینg4500) بود. 47 مورد زایمانها طبیعی و 11 مورد به روش سزارین بوده است.5 مورد از مرگ مادران در حاملگی و یک مورد 15 روز پس از زایمان به دلیل گرفتگی دریچه و آمبولی سیستمیک رخ داده بود ( 76/4% ).

به طور کلی 68/89% حاملگی‌ها بدون عارضه برای مادر بوده و در 56/5% موارد منجر به عوارضی مانند سکتة مغزی، فشارخون و ادم، تنگی نفس، تپش قلب،‌ گرفتگی دریچه منجر به عمل مجدد، شده است.

بحث

همه بیماران دارای دریچه مکانیکی قلب نیاز طولانی مدت به مصرف داروهای ضد انعقاد برای جلوگیری از عوارض ترومبوآمبولی دارند. اینکه مصرف این داروها در حاملگی باعث افزایش خطر سقط،‌ عوارض خونریزی‌دهنده ونواقص جنینی می‌شوند، هنوز قابل بحث می‌باشد و معمولاً به علت خطر بالای عوارض، زنان با دریچه مصنوعی مکانیکی را از حاملگی برحذر می‌دارند(9،7،3).

به عـلت وجود حالت افزایش انعقاد پذیری خون در حین حاملگی خطر ترومبوز دریچه مصنوعی افزایش می‌یابد که مـی‌تواند منجـر به آمبـولی سیستمیـک،‌ تـرومبـوز دریچه(گرفتگی دریچه به علت لخته) و در نتیجه عمل مجدد تعویض دریچه حیـن حاملگـی و حتـی مرگ مادر(40%) شـود. تبدیل وارفـارین به هپاریـن طـی سـه ماهة اول حاملگـی بـا افزایش خطـر ترومبوآمبولی و گرفتگی دریچه و عمل مجدد همراه می‌باشد. Bloomfield خطر گرفتگی دریچه را در مواردی که در سه ماهه اول حاملگی وارفارین جایگزین هپارین می‌شود 24%-12 گزارش کرده است(2). Sbarouni و همکاران گزارش کردند از میان 133 حاملگی زنان با دریچه مصنوعی مکانیکی 13 مورد منجر به ترومبوز دریچه مصنوعی گردیده است(10). در مطالعه حاضر2 مورد از بیماران دچار گرفتگی دریچه شده بودند که متاسفانه یک مورد ( 15 روز پس از زایمان ) بعد از تعویض مجدد دریچه و مورد دیگر بعد از چهل روز از زایمان فوت کرد.

مصرف وارفارین علاوه بر عوارض خونریزی‌دهنده مانند سقط خودبه‌خودی، مرده‌زائی، نوزاد با وزن کم ‌موجب ناهنجاری‌های جنینی در 5 تا 9% موارد می‌شود، که به‌دلیل عبور وارفارین ازجفت و نارسا شدن کبد جنین می‌باشد و به دوز درمانی وارفارین نیز بستگی دارد (4).

در صورتی که وارفارین در سه ماهة اول بارداری مصرف شود این میزان می تواند به 52-15% برسد. دو مورد از عوارضی که بروز آن با مصرف دارو ثابت‌شده،‌ علائم هیپوپلازی بینی و تصویر نقطه نقطه مهره‌ها و اپی‌فیز استخوان ران می‌باشد. سایر ناهنجاریهای جنینی مانند هیدروسفالی، میکروسفالی ، تاخیر در رشد، عقب افتادگی رشد جنینی، ناهنجاریهای چشمی مثل کوری،‌ ناهنجاریهای استخوان‌های دست گزارش شده‌است (11،9،7،4). Bloomfield خطر ناهنجاریهای جنینی وابسته به وارفارین را 10-4% برآورد کرده و آن را وابسته به میزان مصرف وارفارین می‌داند(2).

Vitale و همکاران به بررسی 58 حاملگی در بیماران با دریچه مصنوعی پرداختند. آنان ارتباطی بین دوز وارفارین وعوارض جنینی بدست آوردند. 27 مورد عوارض جنینی شامل سقط خود به خودی، ناهنجاری جنینی وابسته به وارفارین، مرده زائی،‌ بیماری مادرزادی قلب و عقب افتادگی رشد جنینی بود؛ که 22 مورد در بیماران با دوز وارفارین بیش از mg5 مشاهده شد و فقط در 5 مورد بیمارانی که کمتر از mg5 وارفارین مصرف می‌کردند عوارض جنینی دیده شده‌بود(12). در مطالعه ما ناهنجاری جنینی وابسته به وارفارین در 4 نوزاد مشاهده شد که البته دوز مصرفی مادران این چهار نوزاد بیش از mg5 در روز بوده است.

Hall و همکاران، ‌86 مورد زایمان ترم از میان 135 حاملگی را در بیماران با دریچه مصنوعی قلبی گزارش کرده‌اند (13). Lee و همکاران 50% سقط خودبه خودی را در مواردی که هپارین به جای وارفارین مصرف شده بود گزار ش کرده‌اند(14).

در مطالعه حاضر نیز 50% حاملگی‌ها منجر به سقط شده بود.Al-Lawati و همکاران به بررسی 63 حاملگی در 21 زن با دریچه مصنوعی پرداختند. آنان هیچ‌گونه عوارض جنینی و مرگ مادر را گزارش نکرده‌اند و مصرف وارفارین را در تمام مدت حاملگی توصیه می‌نمایند(15). ولی در مطالعه ما 5 مورد مرگ مادر در حین حاملگی و 1 مورد پس از 15 روز از زایمان رخ داده بود.

Sadler و همکاران چنین نتیجه‌گیری می‌کنند که ارتباطی بین میزان از دست دادن محصول حاملگی در زنان دارای دریچه مصنوعی قلب با مصرف وارفارین طی حاملگی وجود دارد. در تبدیل وارفارین به هپارین 29% موارد خطر عوارض ترومبوآمبولی دریچه مشاهده شد و در مقایسه، حاملگی در زنان دارای دریچه مصنوعی بیولوژیک یا هموگرافت با موفقیت بیشتری همراه بوده است (16).

عوارض مادری-جنینی حاملگی در بیماران با دریچه مصنوعی قلب تحت درمان با داروهای ضد انقعاد به نسبت جامعه معمول بیش از حد می‌باشد. توصیه می‌گردد که اگر میزان ضد انعقاد مورد نیاز با دوز کمتر از mg5 وارفارین ایجاد شود این دارو در سراسر حاملگی ادامه پیدا کند و فقط قبل از زایمان با هپارین جایگزین شود(17). مصرف وارفارین برای حفظ سلامتی مادر بهتر است و در زمانی که میزان مصرف وارفارین کمتر از mg 5 باشد کمترین خطر را هم برای جنین خواهد داشت(5).

به طور کلی پیشنهاد می‌شود با افزایش سطح بهداشت جامعه از بروز تب روماتیسمی که منجر به بیماری دریچه‌ای می‌گردد پیشگیری شود. در مورد خانمهایی که در سنین باروری هستند تا حد امکان تحت عمل ترمیم دریچه قلبی قرار گیرند و درصورت نیاز به تعویض دریچه از دریچه‌های بیولوژیک که نیاز به مصرف داروهای ضد انعقاد ندارد‌ استفاده شود.

در مورد خانم‌های بیماری که تحت عمل تعویض دریچه مصنــوعی مکانیکــی قـرار می گیـرند، ‌آگاهـی‌هـای لازم در مورد بهداشت باروری، روشهای مناسب پیشگیری از حاملگی داده شود و در صورت بروز حاملگی، ‌این زنان باید تحت نظر متخصصـان قـلب و عـروق،‌ جـراح قلب و زنان و زایمان باشند، ‌تا ضمن حفظ سلامتی مادر، سلامتی نسل آینده نیز به خطر نیافتد.

تشکر و قدردانی

نویسندگان، بدینوسیله تشکر و قدردانی خود را از همکاران بخش پذیرش به ویژه آقای شاعری که در امر استخراج اطلاعات از پرونده بیماران کمال همکاری را نمودند اعلام می‌دارد.

Roodpeyma S.H. Rheumatic fever in Iranian children.Med J I.R.I.1995;9(3):179-182.
Bloomfield P. Choice of heart valve prosthesis. Heart.2002;87:583-589.
Cunningham F., Macdonald P., Gant N., et al. Williams Obstetrics. 20th Edition, Prentice Hall. 1997;pp:1088-1092.
Braunwald E. Heart disease, a textbook of Cardiovascular Medicine. Vol(1), 6 th Edition, W.B. Saunders, U.S.A. 2001;pp:2172-2186.
Hanania G. Management of anticoagulations during pregnancy.Heart.2001;86:125-126.
Bonow R.O., Curobelo B., Deleon A.C., et al. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with valvular heart disease. J Am Coll Cardiol.1998;32:1486-1588.
Elkayam U. Pregnancy through a prosthetic heart valve. J Am Coll Cardiol.1999;33:1642-1645.
Hanania G., Thomas D., Michel P.L., et al. Grossesses chez les porteuses de prostheses valvulaires: etude cooperative retrospective francaise (155 case). Arch Mal Coeur.1994; 87:429-437.
Hung L., Rahimtoola., ShH. Prosthetic heart valves and pregnancy. Circulation.2003;107:1240.
Sbarouni E., Oakley C.M. Outcome of pregnancy in women with valve prostheses. Br Heart J.1994;71:196-201.
Elkayam U., Khan S.S. Pregnancy in the patient with artificial heart valve. Cardiac problems in pregnancy. 3 th Edition, New York, Wiley-Liss, 1998;pp:61-78.
Vitale N., Defeo M., De Santo L.S., et al. Dose–dependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves. J AM Coll Cardiol.1999;33:1637-1641.
Hall J.G., Pauli R.M., Wilson K.M. Maternal and fetal sequelae and anticoagulation during pregnancy. Am J Med.1980;68:122-140.
Lee L.H., Liavw P.C.Y., Ng A.S.H. LMWH for thromboprophylaxis during pregnancy in two patients with mechanical heart valve replacement. Thromb Haemost.1996;76:627-31.
AL-Lawati A.M., Venkitraman M., AL–Delaime T., et al. Pregnancy and mechanical heart valves replacement: dilemma of anti coagulation. Eur J Cardiothorac Surg.2002; 22:223-227.
Sadler L., Mccowan L., White H., et al. Pregnancy outcomes and cardiac complications in women with mechanical, bioprostetic and homograft valves. BJOG.2000;10(2):245-253.
Vitale N., Defeo M., Cotrufo M.Anticoagulation for prosthetic heart valves during pregnancy:The importance of warfarin daily dose. Eur J Cardio Thorac Surg 2002;22:656-657.