مقدمه

متخصص زنان در موارد متعددی مانند مرگ داخل رحمی جنین(IUFD) ، اولیگوهیدرآمنیوس شدید و پایدار و پارگی زودرس غشاهای جنینی (PROM) جهت حفظ جان مادر ناگزیر به ختم حاملگی در سه ماهه دوم بارداری می‌باشد. در مواردیکه طول دوره بارداری 14 هفته یا کمتر باشد اندازة رحم به حدی است که ختم حاملگی به روش کورتاژ میسر است(2،1). هنگامی که سن حاملگی بیش از 14 هفته باشد راه‌های مختلفی برای ختم حاملگی وجود دارد؛ که می‌توان از روش‌های تحت نظر قرار دادن بیمار تا شروع خودبخودی انقباضات، شیاف‌های واژینال پروستاگلاندینE2 و E1، اکسی‌توسین وریدی و تزریق پروستاگلاندین F2 ، اتاکرینیک اسید و تزریق محلول‌ نمکی هایپرتونیک داخل مایع آمنیوتیک نام برد(5-1). در80% موارد مرگ داخل رحمی جنین، مادر طی مدت 3-2 هفته به طور خود به خود وارد فاز زایمانی می‌شود؛ ولی به علت ایجاد مشکلات روحی برای مادر و احتمال ایجاد اختلالات انعقادی این روش استفاده نمی‌شود(1). به علت عدم حساسیت نسبی رحم به اثرات اکسی‌توسین در سه ماهه دوم بارداری، جهت ختم حاملگی به دوز بالای این دارو نیاز می‌باشد که در این صورت احتمال ایجاد عوارض ناشی از اثرات آنتی‌دیورتیک آن، احتمال مسمومیت با آب و آریتمی قلبی وجود دارد(6). تزریق محلول‌های نمکی هایپرتونیک داخل مایع آمنیوتیک به علت تهاجمی بودن روش و عوارض زیاد آن از جمله عفونت‌های رحمی کمتر استفاده می‌شود (5،3). در کشورهای توسعه یافته جمپروست (نوعی پروستاگلاندین E1 ) واژینال به تنهایی یا همراه با میفپریستون جهت ختم بارداری در سه ماهه دوم استفاده می‌شود؛ ولی به علت گران بودن این روش، در کشورهای در حال توسعه، استفاده از این روش مقرون به صرفه نمی‌باشد(5).

با توجه به برخی کتب مرجع نظیر کتاب مامایی ویلیامز (2001) و همچنین مقالات انتشار یافته در این زمینه، به علت نقایص روش‌های طبی در ایجاد سقط، امروزه پروستاگلاندین به طور وسیع برای ختم حاملگی به ویژه در سه ماهه دوم بارداری استفاده می‌شود؛ ولی در بررسی لیست پایان نامه‌های دانشگاهی کشور و مقالات، مجلات علمی پژوهشی معتبر داخلی مشخص شد تحقیق جامعی در مورد ختم حاملگی در سه ماهه دوم حاملگی با استفاده از میزوپروستول و بررسی عوارض مادری و میزان کورتاژ این روش در ایران انجام نشده است. با توجه به بهای مناسب و عوارض جانبی کم و نگهداری ساده این دارو (بدون نیاز به یخچال) و تاثیر خوب میزوپروستول، این دارو برای مطالعه در نظر گرفته شد و تأثیر دو دوز μg400 و μg600 میزوپروستول واژینال در ختم حاملگی و عوارض مادری ناشی از درمان و میزان باقیماندن جفت و نیاز به کورتاژ با هم مقایسه شد تا کمترین دوز مؤثر با در نظر گرفتن عوارض مادری و مسائل اقتصادی جهت ختم حاملگی در سه ماهه دوم معرفی شود.

مواد و روشها

مطالعه حاضر یک کارآزمایی بالینی است که به صورت تصادفی و آینده‌نگر و یک سوکور انجام شده است. 100 خانم باردار در سه ماهه دوم حاملگی (از ابتدای 14 هفتگی تا پایان 25 هفتگی) با اندیکاسیون ختم حاملگی در طی سال‌های 82-1380 از بین مراجعین به بیمارستان میرزا کوچک خان تهران وارد مطالعه شدند.

معیارهای ورود به مطالعه شامل سن بارداری (شروع 14 تا پایان 25 هفتگی)، مرگ داخل رحمی جنین و یا اولیگوهیدرآمینوس شدید به علت پارگی زودرس کیسة آب و یا قرار گرفتن در معرض خطر ابتلا به کوریوآمنیونیت به دنبال پارگی زودرس کیسة آب بود. همچنین خانم‌های بارداری که سابقة یک برش عرضی در سگمان تحتانی رحم همراه با شرایط ذکر شده فوق را داشتند در این مطالعه مورد بررسی قرار گرفتند.

در صورت ابتلاء مادر به بیماری قلبی- عروقی، آسم و اختلالات انعقادی و یا سابقة برش کلاسیک رحم و یا سابقة بیش از یک بار سزارین با برش عرضی روی سگمان تحتانی رحم، این افراد از مطالعه خارج ‌شدند. لازم به ذکر است مادرانی که در آنها انقباضات منظم و موثر رحمی شروع شده بود و دیلاتاسیون سرویکس بیش از cm2 داشتند نیز از مطالعه خارج گردیدند.

با توجه به اینکه مطالعه از نوع کارآزمایی بالینی بود و نیز با توجه به محدود بودن تعداد بیماران دارای معیارهای لازم جهت ورود به مطالعه، محدودیت دورة دستیاری و حجم نمونه مورد بررسی در مطالعات دیگر، پس از مشاوره با استاد راهنما و مشاور آماری و تایید کمیته اخلاق در پژوهش‌های پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی تهران حجم نمونه 50 نفر در هر گروه تعیین شد.

بیمـاران با توجه به معیارهای ورود و خروج ذکر شده و با استفاده از بلوک‌های تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. در گروه A میزوپروستول واژینال (P.I.C High Wycombe, England) μg 400 و در گروه B میزوپروستول واژینال μg 600 هر 12 ساعت در فورنیکس خلفی قرار داده شد تا انقباضات منظم و مؤثر رحمی ایجاد و باعت دفع جنین شود. حداکثر، این دوز 4 بار تکرار گردید. در صورتیکه تا 48 ساعت پس از قرار دادن اولین دوز میزوپروستول واژینال جنین و جفت به طور کامل و خود به خود دفع می‌شدند و یا خارج کردن بقایای جفت با روش کورتاژ انجام می‌گردید(سقط ناقص) این موارد به عنوان موفقیت درمان در نظر گرفته می‌شد. در صورت عدم زایمان بیمار بعد از 48 ساعت، این موارد به عنوان شکست درمان تلقی می‌گردید و برحسب شرایط بیمار ادامه میزوپروستول با استفاده از اکسی‌توسین، PGE2 و یا هیستروتومی برای ختم بارداری در نظر گرفته می‌شد. در طی مدت بستری علایم حیاتی و عوارض احتمالی از شروع القا (زمان قرار دادن اولین شیاف پروستاگلاندین در فورنیکس خلفی) تا یکساعت پس از خروج جنین و جفت ثبت می‌گردید. در صورت لزوم از داروی ضد درد پتدین (شرکت ادویه مخدر، ایران)، ضد تهوع و استفراغ پرومتازین (شرکت جالینوس، ایران) به میزان mg25 به صورت عضلانی به میزان mg25 به صورت عضلانی و نیز داروی ضد تب استامینوفن (شرکت دکتر عبیدی، ایران) به صورت قرص‌های mg325 استفاده می‌شد. زمان شروع القا و خروج جنین ثبت و جفت نیز از نظر کامل بودن بررسی می‌شد. در صورت عدم خروج کامل جفت یا عدم خروج آن یک ساعت بعد از دفع جنین و یا خونریزی شدید، تخلیه رحم با ابزار انجام می‌گردید. روز پس از دفع، توسط یک متخصص رادیولوژی ثابت برای تمامی افراد تحت مطالعه با استفاده از دستگاه سونوگرافی (General Electric, USA) RT2800 باقی ماندن بقایای حاملگی در رحم مورد بررسی قرار می‌گرفت. در صورت گزارش وجود بقایای جفت در سونوگرافی، بیمار تحت عمل کورتاژ قرار می‌گرفت و یا در صورت عدم رضایت بیمار برای کورتاژ، پس از مشاوره با وی و ارائه اطلاعات کافی و علایم هشدار، بیمار مرخص می‌گردید. از بیماران خواسته می‌شد که 10 روز بعد برای انجام مجدد سونوگرافی مراجعه نمایند.

در صورت وجود بقایای محصولات حاملگی در این سونوگرافی بیمار حتماً تحت عمل کورتاژ قرار می‌گرفت. در تمام موارد بافت حاصل از کورتاژ و جفت توسط متخصص پاتولوژی بررسی می‌گردید. در بدو ورود بیمار و 6 ساعت بعد از خروج جفت، هموگلوبین بیمار اندازه‌گیری و ثبت می‌شد.

لازم به ذکر است که بررسی سیر پیشرفت بالینی بیماران از شروع استفاده از دارو تا خاتمه بارداری و تغییرات حاصله توسط محقق، مشخص و در پرونده بیماران ثبت گردید. در این مطالعه، از افراد مورد بررسی رضایت آگاهانه مکتوب گرفته شد. قبل از اخذ رضایتنامه توضیحات کاملی درباره دارو و عوارض احتمالی آن داده می شد در صورت ایجاد عوارض غیرمتعارف و جدی افراد از مطالعه خارج می شدند. دوز دارو نیز براساس مطالعات قبلی و با تایید کمیته اخلاق در پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی تهران (مورخ 8/12/80) تعیین شد.

در این مطالعه از آزمون‌های آماری t- test و 2 و تست اختلاف نسبت، جهت تحلیل داده‌ها استفاده و 05/0< P-value ارزشمند تلقی شد.

نتایج

در این مطالعه سن مادران در دو گروه تفاوت معنی‌دار آماری نداشت (در گروه B، 1/528 سال و در گروه A، 6/58/27سال). همچنین در دو گروه مورد مطالعه سن حاملگی بر حسب هفته تفاوت آماری مشاهده نگردید (در گروه B، 39/17 هفته و در گروه A، 5/3 3/18 هفته). سایر پارامترها شامل: علل ختم حاملگی، معاینه اولیه دهانه رحم، تاریخچه مامایی دو گروه و نیز توزیع فراوانی آنها در جدول شمارة 1 آورده شده است. لازم به ذکر است که افراد باسابقه سزارین قبلی بر اساس داشتن یا نداشتن سابقه زایمان واژینال قبلی در یکی از دو گروه، مورد بررسی و تحلیل قرار گرفته و جداگانه ارزیابی نشده‌اند.

در گروه A، در 84% موارد و در گروه B، در80% موارد جفت و جنین به طور کامل و بدون کورتاژ خارج شـــد (در سونوگرافی روز بعد بقایای جفت دیده نشد و یا در صورت مشاهدة بقایای جفت در سونوگرافی، کورتاژ انجام شد که پس از بررسی پاتولوژی، دسیدوا گزارش گردید و یا در سونوگرافی مجدد 10 روز بعد از دفع بقایای محصولات حاملگی دیده نشد.)

میزان سقط ناقص در گروه A، در 14% موارد و در گروه B ،20% موارد را شامل گردید (علل کورتاژ در دو گروه در نمودار شمارة 1 آورده شده است).

درصد موفقیت درمان در گروه A در 24 ساعت اول در 88% موارد و در 48 ساعت اول در 98% موارد بود که تفاوت معنی‌دار آماری نداشت(18/0=p). یک مورد شکست درمان در این گروه با دوز μg600 بعد از 4 دوز μg400 پاسخ داد و جنین و جفت بعد از 1/53 ساعت خود به خود دفع شدند. درصد موفقیت در گروه B در 24 ساعت اول 98% و بعد از 48 ساعت شامل 100% موارد بود که با توجه به 18/0P= در 24 ساعت اول و 26/0P= در 48 ساعت اول بین دو گروه مورد مطالعه تفاوت آماری معنی‌داری وجود ندارد. میــانگین زمان شروع القا تا خروج جنین در گروه A ، 7/7 ±2/12 ساعت و در گروه B،7/6±2/9 ساعت بود که اختلاف آماری معنی‌دار داشت (003/0=P).

میانگین زمان شروع القا تا خروج جنین در افرادیکه با اندیکاسیون مرگ داخل رحمی (6/44/9 ساعت) ختم بارداری شدند در مقایسه با افرادیکه دچار پارگی کیسه آب بودند (7/98/12ساعت) کمتر بود (005/0=P) و در افرادیکه زایمان واژینال قبلی (9/5 4/9 ساعت) داشتند این مدت کمتر از افراد بدون زایمان واژینال قبلی (6/74/12ساعت) بود(01/0=P). در این مطالعه میانگین افرادیکه میزان دیلاتاسیون دهانه رحم آنها در

معاینه بین cm5/0 تا cm2 (cm 7/3 4/7) بود کمتر از افرادی بود که با معاینه دهانه رحم کمتر از cm 5/0 (cm 2/7 9/10) القا برای آنها شروع شده بود(0008/0=P). میانگین و انحراف معیار زمان شروع القا تا خروج جنین در جدول شمارة 2 آورده شده است.

میانگین زمان خروج جفت بعد از خروج جنین در گروه A، (58/11 5/7 دقیقه) کمتر از گروه B (04/14 ±5/11 دقیقه) بود(02/0=P).

دوز متوسط دارو برای دفع جنین در گروه A به میزان μg590 و در گروه B، به میزان μg 720 بود. میانگین مدت بستری بر حسب روز در بیمارستان در گروه A، 7/5 38/1 روز و در گروه B، به مدت 7/5  36/1 روز بود که اختلاف معنی‌دار آماری نداشت(4/0=P). توزیع عوارض جانبی مادری ناشی از دریافت دو دوز μg 400 و μg 600دارو در دو گروه در جدول شمارة 3 آورده شده است که تفاوت قابل توجهی در دو گروه نداشت.

میانگین افت هموگلوبین طی 6 ساعت پس از دفع جفت در گروه A، به میزان mg/dl91/0±94/0 و در گروه B، مقدار آن 85/0±01/1 بود که تفاوت آماری در دو گروه وجود نداشت(28/0=P).

تنها عارضه ناشایع یک مورد کهیر در گروه A در اولین دوز مورد استفاده بود که با استفاده از داروی پرومتازین برطرف و در دوزهای بعدی این عارضه مشاهده نشد.

بحث

در این مطالعه با تجویز میزوپروستول واژینال هر 12 ساعت و حداکثر 4 دوز در گروه A، 84% و در گــروه B، 80% موفق به دفع کامل جفت و جنین بدون کورتاژ شدند که نشان‌دهنده موفقیت میزوپروستول در کاهش تعداد جراحی می‌باشد. 14% در گروه A و 20% در گروه B کورتاژ شدند که به علت بازبودن دهانه رحم، کورتاژ به راحتی قابل انجام بود. برخلاف مطالعة Herabutya و همکاران، در این مطالعه میزان سقط ناقص در گروه μg 600 بیشتر بود.

در مواردی که ضخامت اندومتر روز پس از دفع در سونوگرافی کمتر از mm25 بود نتیجة بررسی پاتولوژی کورتاژ بافت دسیدوا بود. پس می‌توان نتیجه گرفت که اقدام خاصی در این موارد نیاز نبوده و سقط کامل از نظر بالینی انجام شده است و در صورت مشاهده و تأیید تیم پزشکی بر کامل بودن دفع محصولات حاملگی و عدم خونریزی زیاد، حتی می‌توان بدون سونوگرافی بیمار را پیگیری کرد.

درصد موفقیت در 48 ساعت اول در گروه A، 98% موارد و در گروه B، در100% افراد بود که کمی بیشتر از مطالعات قبلی می‌باشد. در مطالعة Herabutya و همکاران میزوپروستول با دوزهای μg 200، μg 400 وμg 600 با روشی مشابه روش مطالعة حاضر تجویز شده‌است. لازم به ذکر است که داروی مورد استفاده ساخت یک شرکت می‌باشد. در مطالعه فوق درصد موفقیت در 48 ساعت اول در گروه μg 400، در 82% موارد و در گروه μg 600، برای 96% موارد گزارش شده است (5). احتمالاً تفاوت میزان موفقیت آن با مطالعة حاضر به علت تفاوت نژادی و اختلاف در متابولیسم دارو می‌باشد. در مطالعة Bebbington و همکاران (2002) که میزوپرستول μg 400 هر 4 ساعت جهت ختم حاملگی سه ماهه دوم استفاده شده، میزان موفقیت 85% در طی 24 ساعت اول ذکر شده است(17). علیرغم تفاوت در روش تجویز داروی مشابه، میزان موفقیت در این مطالعه مشابه میزان موفقیت در 24 ساعت اول در مطالعه حاظر در گروه A (88%) می‌باشد. در مطالعة Bugalho و همکاران (1993) نیز که در 169 خانم باردار با اندیکاسیون ختم بارداری در سه ماهه دوم انجام شده از دوزهای μg 200، μg 400 و μg 800 استفاده شده است و در کل میزان موفقیت در 48 ساعت اول 91% گزارش گردید(10). درصد موفقیت هر کدام از دوزها در این مطالعه به صورت جداگانه محاسبه نشد. در مطالعة Nutila و همکاران که از میزوپروستول واژینال با دوز μg 200 هر 12 ساعت جهت ختم بارداری در مادران باردار 12 تا 24 هفته استفاده شد، درصد موفقیت 92% گزارش گردید(16). در مطالعه Cittacharoen و همکاران (2003) که از μg 200 هر 12 ساعت جهت ختم حاملگی استفاده شده است، میزان موفقیت در 24 ساعت اول 5/67% گزارش شده است(18). علت تفاوت نتایج این سه مطالعه با مطالعة حاضر می‌تواند مصرف دوز کمتر دارو باشد.

زمان شروع القا تا خروج جنین در گروهB کوتاهتر بود(003/0=P). بنابراین در کسانیکه جهت حفظ سلامت مادر نیاز به ختم سریعتر حاملگی در سه ماهه دوم می‌با‌شد، از جمله کوریوآمنیونیت، بهتر است از دوز μg 600 استفاده شود. میانگین زمان شروع القا تا خروج جنین با مطالعه Herabutya و همکاران (5) با توجه به 0001/0= P اختلاف معنی‌دار آماری دارد. همانطور که ذکر شد احتمالاً این اختلاف به علت تفاوت نژادی و اختلاف در متابولیسم دارو می‌باشد. در مطالعه Cittacharoen و همکاران (2003) میانگین زمان شروع القاء تا خروج جنین 38/1087/18 ساعت ذکر شده است که تفاوت آن با مطالعه اخیر در مصرف دوز کمتر دارو می باشد(18).

نتایج این بررسی نشان داد در صورتیکه فرد سابقه زایمان واژینال داشته باشد و یا در معاینه دهانه رحم دیلاتاسیون بیشتری (cm5/2- 5/0) داشته باشد زمان القا تا خروج جنین کمتر می‌شود. همچنین افرادیکه به علت مرگ داخل رحمی جنین ختم بارداری شدند در مقایسه با بیماران دچار پارگی کیسه آب، زمان کوتاهتری داشتند که نشانه شروع مکانیزم‌های اولیه در بدن جهت دفع جنین می‌باشد که باعث تقویت القا داروئی شده و جنین زودتر دفع شده است.

زمان خروج جفت بعد از خروج جنین در دو گروه تفاوت آماری داشت و در گروه B کمی بیشتر بود که شاید به علت زمان کوتاهتر القاء در این گروه بوده است.

از نظر طول مدت بستری در بیمارستان تفاوت آماری وجود نداشت. در مطالعة حاضر از نظر عوارض مادری میزان تهوع و استفراغ در هر دو گروه A وB، 16% میزان تب در هر دو گروه A و B، 12% و میزان اسهال در گروه A، 6% و در گروه B، 8% و میزان درد شکمی غیرقابل تحمل در گروه A، 38% و در گروه B، 40% بوده است. در مطالعه Herabutya و همکاران میزان تهوع و استفراغ در گروه μg 400، 12% و در گروه μg 600، 20% و میزان تب در گروه μg 400، 4% و در گروه μg 600، 28% و میزان اسهال در گروه μg 400، 6% و در گروه μg 600، 22% بوده است که علیرغم تفاوت نژادی، عوارض مادری در این دو مطالعه قابل مقایسه می‌باشد. در مطالعه Thong و همکاران میزان استفراغ 31% و میزان اسهال 5% و میزن درد شکمی غیرقابل تحمل 48% می‌باشد(13). با توجه به اینکه در این مطالعه از نوع دیگر پروستاگلاندین E1 یعنی جمپروست استفاده شده تفاوت میزان استفراغ قابل توجیه است و در بقیه عوارض، میزان قابل مقایسه با مطالعه حاضر می‌باشد. در مطالعه Srisom و همکاران میزان تهوع و استفراغ 6%، میزان تب 8%، میزان اسهال 2% و نیاز به ضد درد به علت درد شکمی غیرقابل تحمل 62% بوده است(14). همانطور که قبلاً نیز ذکر شد در این مطالعه دوزهای مختلف μg 200، μg 400، μg 600 و μg 800 میزوپروستول استفاده و عوارض در کل محاسبه شد؛ ولی علیرغم آن میزان عوارض با مطالعه حاضر قابل مقایسه می‌باشد. در نتیجه‌گیری کلی باید بیان شود که میزان عوارض مادری از نظر فراوانی نسبی در دو گروه مشابه و با مطالعات قبلی قابل مقایسه بود. عوارض مادری شامل تهوع، استفراغ و اسهال و تب و درد شکمی غیرقابل تحمل و خونریزی و کهیر بود که فراوانی نسبی در دو گروه مشابه بود و با مطالعات (14-13، 5) قابل مقایسه بود.

در این مطالعه میزوپروستول در افراد با سابقه سزارین قبلی نیز استفاده شد (حتی با سابقه 2 بار سزارین قبلی با برش سگمان تحتانی در 4 مورد هر دو دوز استفاده شد) که هیچگونه عارضه از جمله خونریزی بیش از حد یا پارگی رحم دیده نشد. پس میزوپروستول در ختم حاملگی سه ماهه دوم در افراد با سابقه یکبار سزارین قبلی، مؤثر و ایمن است و برای تأیید ایمنی کامل ختم حاملگی در سه ماهه دوم در افراد با سابقه 2 بار سزارین قبلی نیاز به مطالعات بیشتر می‌باشد.

در نتیجه‌گیری کلی باید بیان شود که میزوپروستول روشی مؤثر و ایمن و مناسب جهت ختم حاملگی در سه ماهه دوم حاملگی است؛ حتی در افرادیکه دارای سابقه یکبار سزارین قبلی با برش در سگمان تحتانی می‌باشند و از نظر عوارض مادری، طول مدت بستری و میزان دفع کامل و یا نیاز به کورتاژ و کاهش میزان هموگلوبین تفاوت معنی‌دار آماری در دو گروه A و B وجود ندارد و فقط زمان القا تا دفع جنین در گروه B کمتر می‌باشد و زمان دفع جفت بعد از دفع جنین در گروه A کمتر است. پس در صورتیکه به عللی نظیر پره‌اکلامپسی، کوریوآمنیونیت و ... نیاز به دفع سریع محصولات حاملگی به منظور حفظ سلامت مادر ‌باشد، می‌توان از دوز μg 600 استفاده کرد و در غیر این صورت جهت کاهش هزینه می‌توان از دوز μg400 استفاده نمود.

تشکر و قدردانی

در خاتمه لازم می‌دانم از زحمات دستیاران زنان و زایمان و پرسنل داروخانه و بخش جراحی II بیمارستان میرزا کوچک خان که در معرفی نمونه و اجرای طرح و تهیه دارو، نویسندگان را یاری نمودند قدرانی نمائیم.