Relationship between Grave's disease and effectiveness of its treatment with bone markers

Ebrahim-pour, Poulia; Shoushtari-zadeh, Peyman; Hagh-panah, Vahid; Rajabi-pour, Bita; Sharghi, Sasan

Relationship between Grave's disease and effectiveness of its treatment with bone markers

Authors

Poulia Ebrahim-pour

Peyman Shoushtari-zadeh

Vahid Hagh-panah

Bita Rajabi-pour

Sasan Sharghi

Endocrinology and Metabolism Research Center (EMRC), Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

Abstract

Introduction: Graves' disease (GD) is one of the autoimmune diseases in which the immune system over stimulates the thyroid gland, causing hyperthyroidism. Bone turnover is reported to increase in favor of resorption in overt hyperthyroidism and the rate of resorption is associated with the levels of thyroid hormones. As persistent increase in bone turnover is responsible for accelerated bone loss, patients with Graves' disease may have increased risk for osteoporosis. The aim of this study was to determine relationship between Graves' disease and bone markers. Materials and Methods The subjects of our study were 31 consecutive untreated GD patients and 37 normal volunteers which were matched on sex proportion and age range. GD was diagno-sed by suppressed levels of TSH and elevated levels of free T3 (fT3) and free T4 (fT4) and positive thyroid receptor antibody (TR). We investigated the relationship between serum osteo-calcin & cross-laps with Graves' disease and then kinds of treatment with PTU and Methimazole after 8 weeks follow up. Student T- test was used to compare the mean values and if necessary non- parametric statistics were used. 2 were used to compare the frequency of variables and if possible Exact Fisher Test was used. P- Values less than 0.05 were considered significant. Results: No significant differences in age and sex between patients and controls were found. Significant differences in serum bone markers and thyroid hormones were detected between patients and controls before therapy. After treatment we found a significant improvement and returning to normal range in all serum lab tests. There weren't any difference in the effect of treatment on thyroid hormones and bone markers between two groups. Conclusion: We found close relationship between Graves' disease and bone markers. So that treatment of Graves' disease can improve bone turnover. These findings indicated that early diagnosis and management of Graves' disease can be effective for osteoporosis prevention in these patients.

Keywords

BMD

Bone markers

Graves disease

hyperthyroidism

Osteoporosis

Thyroid

مقدمه

گریوز بیماری است که به صورت هیپرپلازی سلول‌های تیروئیدی تظاهر پیدا می‌کند و در اثر بر هم خوردن توازن بین هورمون محرک تیروئید (TSH) و فرآیند آپپتوزیس در تیروسیت‌ها ایجاد می‌شود (1). هیپرتیروئیدی در بیماری گریوز ناشی از اثر مهاری بر روی TSH است که آنتی‌بادی TPO را فعال می‌کند (2). سایر پاسخ های خودایمنی تیروئیدی نیز در این بیماران دیده می‌شود (4-2). این بیماری در حدود 2% زنان و 2/0% مردان را گرفتار می‌کند (1،5). تظاهرات بالینی گریوز به صورت بزرگ شدن منتشر و یکنواخت غده تیروئید است که حجم آن را به 2 تا 3 برابر طبیعی می‌رساند (6، 3، 1)، همچنین سفت شدن آن و حتی گاهی شنیده شدن بروئی بر روی غده که به دلیل افزایش میزان عروق غده و جریان خون بسیار فعال آن است از تظاهرات بیماری گریوز می‌باشد(1،3).

تظاهرات خارج تیروئیدی این بیماری شامل: افزایش فعالیت، تحریک‌پذیری، عدم تحمل گرما و تعریق، طپش قلب، خستگی، ضعف، کاهش وزن با افزایش اشتها، اسهال، پلی‌اوری، اولیگومنوره، کاهش میل جنسی، پروپتوز (بیرون زدگی چشم) ،ژنیکوماستی، ترمور (لرزش دستان)، میکزدم ( بر روی ساقها) و.... می‌باشد (1،3،6). از دیگر تظاهرات خارج تیروئیدی این بیماری می‌توان به عوارض استخوانی آن اشاره نمود.

به‌ صورتی‌که تأثیر مستقیم هورمون‌های تیروئیدی بر جذب استخوان در گریوز طول کشیده منجر به استئوپنی می‌شود (7).

از طرفی پوکی استخوان بیماری است که با کاهش تراکم استخوانی و در نتیجه افزایش شکستگی و شکستن استخوان خود را نشان می‌دهد (1،7). همچنین مطالعات نشان دهنده افزایش بروز شکستگی‌های استخوانی در بیماران با سابقه گریوز می‌باشد (5). با افزایش سن، استئوپروز بیشتر اتفاق می‌افتد؛ چرا که بافت استخوانی به صورت پیشرونده‌ از دست می‌رود (1).

هیپرتیروئیدی موجب خوردگی استخوان می‌شود. این تغییر در متابولیسم استخوان با افزایش تخریب بافت کلاژن و کاهش میزان تراکم استخوانی در مطالعات گزارش شده است (8،9). نقش هورمون تیروئیدی در متابولیسم استخوان نامشخص است؛ اما مکانیسم پیشنهادی تأثیر T3 بر روی استئوکلاستها در خوردگی استخوانی است (10). مکانیسم‌های مشابهی در بیماران مبتلا به گریوز گزارش شده است (1). در مورد میزان کارآیی درمان‌های رایج در بیماری گریوز اختلاف نظر وجود دارد (5). هدف از اغلب این درمانها تعادل هورمون‌های تیروئیدی و کاهش عوارض خارج تیروئیدی این بیماری بوده است (5).

درمان گریوز با استفاده از داروهای ضد تیروئیدی یا کم کردن حجم بافت تیروئید بوسیله درمان با ید رادیواکتیو یا تیروئیدکتومی ساب توتال انجام می‌شود (6-4). عمده ترین داروهای ضد تیروئیدی تیونامیدها هستند (6،11). این گروه درمانی شامل پروپیل تیواوراسیل (PTU) ، کاربی‌مازول و متابولیت‌های فعال آن و متی‌مازول می‌باشد ( 4،6). تمام این داروها عملکرد TPO را مهار کرده و میزان اکسیداسیون و ارگانیفیکاسیون ید را کاهش می‌دهند (1،4،6)، همچنین میزان آنتی‌بادی‌های تیروئیدی را با عواملی که هنوز روشن نشده است، کاهش می‌دهند و سرعت بهبودی را بیشتر می‌کنند (1). PTU عمل برداشتن ید و تبدیل T4 به T3 را مهار می‌کند (6،11). از طرف دیگر مزیت متی‌مازول طول عمر طولانی‌تر آن نسبت به PTU است (1،11). چنانچه نیمه عمر متی‌مازول 6 ساعت و PTU حدود 90 دقیقه است (1،4،11).

بعد از 6 تا 8 هفته از شروع درمان با هر کدام از داروها به دنبال یک تست عملکرد تیروئیدی تقریباً بیماران یوتیروئید می‌شوند (1،6،11).

در مورد ارتباط این بیماری با استئوپروز گزارش‌های زیادی وجود ندارد. از طرفی مطالعات انجام شده در زمینه اثربخشی درمان‌های موجود در زمینه کاهش ابتلاء به استئوپروز و بهبود متابولیسم استخوانی بسیار محدود است. هدف از این مطالعه بررسی همراهی گریوز با استئوپروز و تعادل شاخص‌های استخوانی و ارزیابی تأثیر درمان‌های رایج گریوز بر تغییر متابولیسم استخوانی است.

مواد و روشها

مطالعه به صورت کارآزمایی بالینی در درمانگاه غدد مرکز تحقیقات غدد و متابولیسم دانشگاه علوم پزشکی تهران در فاصله سال 1382 تا نیمه 1383 انجام شده است. جمعیت مورد مطالعه مردان و زنان 17 تا 79 سال بودند که به این مرکز مراجعه کرده بودند. گروه بیماران شامل 32 بیمار مبتلا به گریوز بود که تازه شناسایی شده بودند و مرحله درمان را شروع نکرده بودند. گروه شاهد شامل 37 فرد سالم بود که از نظر سن و جنس و شاخص توده بدن با گروه بیمار مطابقت داشتند. تشخیص بیماری بر اساس مقادیر هورمون‌های تیروئیدی، آنتی‌بادی‌های ضد تیروئیدی، معاینه بالینی و در نهایت براساس تشخیص بالینی متخصصان غدد انجام شد.

معیارهای خروج از مطالعه شامل بارداری، عدم همکاری لازم و مراجعه منظم، دیابت و قرار گرفتن تحت درمان گریوز بود. برای هر دو گروه بعد از اخذ رضایت نامه از افراد مورد مطالعه، پرسشنامه‌ای شامل مشخصات عمومی و سابقه بیماری‌ها و معاینه اولیه انجام شد و به دنبال آن ml10 خون وریدی از بازوی چپ هر فرد گرفته شد.

سپس در آزمایشگاه مرکز تحقیقات غدد و متابولیسم دانشگاه علوم پزشکی تهران میزان T3up,T3, T4, TSH receptor، استئوکلسین، Crosslaps FT4, FT3, به صورت duplicate سنجیده شد.

سنجش استئوکلسین و Cross laps به روش ELISA (Nordic Bioscience, Denmark) و آزمون‌های تیروئیدی به روش RIA و با کیت ساخت شرکت کاوشیار انجام شد.

بیماران به صورت تصادفی به دو گروه درمانی تقسیم شدند. هر دو گروه به مدت 8 هفته تحت درمان و پیگیری قرار گرفتند. دوز اولیه PTU (ایران هورمون)، mg/day300، روزی 3 بار و دوز اولیه متی‌مازول (لقمان) mg/day 30 روزی 3 بار تا حدود 4 هفته بود. بعد از ویزیت مجدد می‌باشد، دوز ثانویه در صورت جواب به درمان تعیین شد، دوز ثانویه PTU، mg/day 100، 2 بار در روز و دوز ثانویه متی‌مازول mg/day10، 2 بار در روز بود. این روش به تیتراسیون معروف است که به علت کاهش دوز داروی ضد تیروئید امکان مشاهده نحوه پاسخ‌دهی به درمان را فراهم می‌کند. سپس مجدداً پس از 8 هفته ml10 خون از هر دو گروه گرفته شد و مقادیرT3, T4, T3up, FT4, FT3, TSH receptor, Osteocalcin Cross laps در هر دو گروه اندازه‌گیری شد و در نهایت مقایسه بین دو گروه از نظر میزان پاسخ به درمان نسبت به داروها و تفاوت سطح سرمی پارامترهای سرمی با مقادیر اولیه انجام شد. کلیه اطلاعات در بانک اطلاعاتی نرم افزاری SPSS (11.5) ذخیره و سپس تحلیل آماری انجام شد. همچنین برای مقایسه میانگین از T-test استفاده شد.

در مواردی که آزمون‌های پارامتریک قادر به نشان دادن اختلاف نبود یا جامعة مورد بررسی توزیع نرمال نداشت از آزمون ناپارامتری Mann- Whitney استفاده شد. برای مقایسه مقادیر فراوانی توزیع متغیرها از آزمون 2 و در مواردی که شرایط انجام این آزمون وجود نداشت از Fisher Exact Test استفاده شد. سطح معنی‌داری کمتر از 05/0 در نظر گرفته شد.

نتایج

در مجموع 31 نفر در گروه بیماران و 37 نفر در گروه شاهد وارد مطالعه شدند. میانگین سنی در گروه بیماران 68/15±39/39 سال و در گروه شاهد 62/12±44/34 سال بود که اختلاف معنی‌داری بین میانگین سنی در دو گروه مشاهده نشد. شاخص توده بدنی (BMI) در گروه بیماران قبل از درمان kg/m2 29/4±62/23 و در گروه شاهد kg/m2 91/3±80/23 بود که اختلاف معنی‌داری را نشان نداد.

توزیع جنسی در دو گروه بیمار و شاهد تفاوت معنی‌داری نداشت به صورتی که 5/64% بیماران و 6/67% گروه شاهد را زنان تشکیل می‌دادند. مقادیر هورمون‌های اندازه‌گیری شده در جدول شمارة 1 بین دو گروه بیماران و شاهد مقایسه شده است. تمامی مقادیر سرمی موردنظر اختلاف معنی‌داری را قبل از درمان بین دو گروه بیماران وشاهد نشان می‌دهد.

در گروه بیماران 14 نفر (2/45%) تحت درمان با متی‌مازول و 17 نفر(8/54%) تحت درمان با PTU قرار گرفتند. بین دو گروه درمانی PTU و متی مازول اختلاف معنی‌داری در توزیع سن، جنس، شاخص توده بدن و مقادیر سرمی هورمون‌های تیروئیدی قبل از درمان دیده نشد (جدول شمارة 2).

هر دو گروه درمانی پس از تکمیل دوره درمان هورمون‌های تیروئیدی نسبت به مقادیر اولیه، اختلاف معنی‌داری را نشان می‌دهند (جدول شمارة 3)؛ اما در مقایسه، تغییرات هورمون‌های تیروئیدی در دو گروه درمانی اختلاف معنی‌داری نداشت. تنها در گروه متی‌مازول تغییرات بیشتری در مقادیر سرمی TSH مشاهده شد (03/0=P) ( جدول شمارة 4). مقادیر سرمی شاخص‌های استخوانی در هر دو گروه درمانی PTU و متی‌مازول، کاهش واگردش استخوانی را نشان می‌دهد. تغییرات سرمی استئوکلسین وcross laps در گروه متی‌مازول معنی‌دار بود؛ به صورتی ‌که پس از درمان، مقادیر سرمی استئوکلسین 16/75% وcross laps 14/47% تغییر نشان می‌دهند. ولی در گروه PTU این تغییرات تنها در مورد cross laps با 15/49% کاهش، اختلاف معنی‌داری را نشان می‌دهد ( جدول شمارة 3).

در مقـایســه، دو گــروه درمــانــی در جهــت تغییــر شــاخص‌های استخـوانـی، اختلاف معنی‌داری را نشان نمی‌دهند ( جدول شمارة 4).

بحث

بیماری گریوز بیماری نسبتاً شایعی است که حدود 2% زنان و 2/0% مردان را گرفتار می‌کند (1،5). شیوع این بیماری و همچنین بروز سالیانه آن در زنان به مراتب بالاتر از مردان است (6). در مطالعه اخیر نیز تعداد زنان با تشخیص گریوز از مردان بالاتر بود که با اغلب مطالعات قبلی همخوانی دارد (1،5،6).

مقایسه انجام شده در این مطالعه جهت بررسی ارتباط شاخص‌های استخوانی در بیماران گریوزی با افراد سالم (گروه شاهد)، مؤید واگردش بالای استخوانی در بیماران گریوزی در مقایسه با گروه شاهد بود.

در مطالعه حاضر، افراد مورد مطالعه در دو گروه درمانی پروپیل تیواوراسیل و متی‌مازول قرار گرفتند. نتایج به دست آمده نشان می‌دهد که میزان هورمون‌های تیروئیدی و شاخص‌های مربوط به بیماری گریوز در هر دو گروه بهبود داشته است که این نتایج با مطالعاتی که در این زمینه انجام شده همخوانی دارد (12،6).

همچنین میزان تغییر هورمون‌ها نیز در دو گروه درمانی اختلاف معنی‌داری نداشت که با نتایج مطالعات دیگر مشابهت دارد(12،6). طول مدت درمان در مطالعه حاضر 8 هفته بود و مطالعات انجام شده در این زمینه نیز مؤید اثربخشی درمان‌های ذکر شده پس از 8-4 هفته هستند (12،6).

عوارض جانبی هر دو داروی متی‌مازول و پروپیل‌تیواوراسیل بسیار کم است و این دو دارو عوارض کمتری (حدود 1% تا 5% از بیماران) مثل راش، آرترالژی، تب و لوکوپنی نسبت به درمان‌های دیگر دارند (12). در مطالعه حاضر نیز عوارضی از دارو‌های مورد استفاده گزارش نشد.

مطالعه حاضر مؤید کاهش جذب استخوانی و افزایش ساخت استخوانی پس از درمان 8 هفته‌ای بود که همراه با بهبود وضعیت هورمون‌های تیروئیدی بود.

مطالعه مشابهی که برروی بیماران گریوزی انجام شده نشان می‌دهد درمان با متی مازول همراه با یوتیروئید شدن افراد مورد بررسی، تغییر واضحی در استئوکلسین سرمی ایجاد کرده است که با مطالعه حاضر همخوانی دارد (13).

همچنین مطالعاتی درزمینه هیپرتیروئیدی و تیروتوکسیکوز نیز انجام شده که نتایج مشابهی را در جهت بهبود شاخص‌های استخوانی همراه با درمان نشان می‌دهند (14،15).

درمان‌های گریوز بر روی این شاخص‌ها اثرات قابل‌توجهی دارند و تغییرات این شاخص‌ها همراه با تغییرات هورمون‌های تیروئیدی می‌باشند. به صورتی‌که اغلب مطالعات نشان می‌دهند که پس از یوتیروئید شدن بیماران، شاخص‌های استخوانی نیز به تعادل بهتری می‌رسند. در رابطه با نوع شاخص‌های استخوانی، بیشتر مطالعات در این زمینه برروی شاخص‌های ساخت استخوانی نظیر استئوکلسین مطالعاتی انجام شده و تغییر ساخت استخوانی را همراه با درمان این بیماران نشان می‌دهد (4،13،15).

مطالعات محدودی که در زمینه شاخص‌های جذب استخوانی انجام شده افزایش این شاخص‌ها و در نتیجه به هم‌خوردن هموستاز کلسیم را در بیماران مبتلا به گریوز نشان می‌‌دهد که با مطالعه حاضر همخوانی دارد (16).

در مجموع، مطالعات زیادی در زمینه ارتباط این بیماری با شاخص‌های استخوانی انجام نشده و مطالعه حاضر با وجود محدودیت‌های آن، می‌تواند بر آورد نسبی از این ارتباط ارائه نماید. از جمله محدودیت‌های مطالعه تعداد کم مراجعات اولیه گریوز بود و اغلب مراجعان بیمارانی با سابقه درمانی قبلی بودند. همچنین انجام آزمایش‌های بیشتر، از جمله شاخص‌های استخوانی نظیر آلکالین فسفاتاز استخوانی و سنجش تراکم استخوان در این بیماران می‌تواند اطلاعات دقیق‌تری در این زمینه ارائه نماید که جهت مطالعات آینده توصیه می‌شود.

همچنین با پیگیری بیماران گریوزی به ویژه در زمانی بیش از 2 سال می‌توان برآورد صحیح‌تری از تغییرات تراکم استخوان و اثربخشی درمانی جهت پیشگیری از استئوپروز بدست آورد.

البته از نکات قوت این مطالعه اندازه‌گیری شاخص‌های جذب و ساخت استخوانی (استئوکلسین و Cross laps) بطور همزمان بود که می‌تواند واگردش استخوانی را در این بیماران تعیین کند. ولی در اغلب مطالعات این بررسی‌ها به صورت جداگانه انجام شده است. همچنین مقایسه دو روش درمانی و تأثیر آن برروی شاخص‌های استخوانی در مورد تصمیم‌گیری درمانی جهت پیشگیری از استئوپروز در مطالعات دیگر بررسی نشده است و مطالعه حاضر از معدود مطالعات دارای این بررسی می‌باشد.

در نهایت به نظر می‌رسد بیماری گریوز همراه با واگردش بالای استخوانی می‌تواند زمینه ساز استئوپروز باشد.درمان بیماری گریوز همراه با یوتیرویید شدن بیماران علاوه بر بهبود وضعیت هورمون‌های تیروئیدی و شاخص‌های مربوط به بیماری، سبب تعدیل واگردش استخوان و مهار جذب استخوانی می‌گردد.

تشکر و قدردانی

نـویسنـدگان این مطالعه مراتب سپاس خود را از پرسنل آزمایشگاه هورمون مرکز تحقیقات غدد و متابولیسم دانشگاه علوم پزشکی تهران به ویژه سرکار خانمها خالقیان و خوشه‌چین همچنین جناب آقای فراهانی اعلام می‌دارد.

Leblond C.P., Fertman M.B., Puppel I.D., Cur-tis G.M. Radioiodine autography in studies of human goitrous thyroid glands. Arch Pathol Lab Med.1946;41:510.
Sethi R., Blackburn P., Graves Disease. Medi-cal Conditions. Published by NHS, London,2005.
اردلان محمدرضا. بیماری گریوز (Graves). مجله دانشگاه علوم پزشکی کردستان سال دوم، شماره هشتم، تابستان 77، صفحات: 38-29.
Uzzan B., Campos J., Cucherat M., Nony P., Boissel J.P., Perret G.Y. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81: 4278-4289.
Harvey R.D., McHardy K.C., Reid I.W., Paterson F., Bewsher P.D., Duncan A.,Robins P. Measurement of bone collagen degradation in hyperthyroidism and during thyroxine replace-ment therapy using pyridinium cross-links as specific urinary markers. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1189-1194.
Krane S.M., Brownell G.L., Stanbury J.B., Corrigan H. The effect of thyroid disease on calcium metabolism in man. J Clin Invest.1956; 35:874.
Follis R.H. Skeletal changes associated with hyperthyroidism. Bulletin of Johns Hopkins Hosp 1953;92:405.
Soudry G., Donohoe K.J. Graves disease. Joint Program in Nuclear Medicine.1994.
Moore E. Graves Disease. A Practical Guide, Published by McFarland, Colorado.2001.
Vamos A., Balazs C., Korhaz K.G. Bone metabolism markers in patients with Basedow-Graves disease. Orv Hetil.1997;138:2403-5.
Siddiqi A., Parsons M.P., Lewis J.L., Monson J.P., Williams G.R., Burrin J.M., TR expression and function in human bone marrow stromal and osteoblast-like cells. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:906-14.
Longo B.C. Harrison's principles of internal medicine. 16th Edition McGraw Hill.2005.
Mahaux J.E., Chamla-Soumenkoff J., Delcourt R., Levin S. Painful enlargement of left subtrape-zoid lymph nodes in Graves' disease. Br Med J. 1971;1:384.
Weetman A.P. Graves' disease. N Engl J Med. 2000;26:1236-47.
Siddiqi A., Burrin J.M., Noonan V., James V., Wood D. F., Price C. P., Monson J. P. A Longitudinal Study of Markers of Bone Turnover in Graves' disease and Their Value in Predicting Bone Mineral Density. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82,753-759.
Sugita E., Nagakura H., Fjsum, Taniyama M., Morita Y., Kawauchi A., Sjsum S., Katagirii T., Bany M. Evaluation of Bone Mass of Os Cal cis in Graves' Disease by Ultrasound Bone Densitometry: Third Department of Internal Med-icine, Department of Surgery, Showa University School of Medicine, 1-5-8,Hatanodai,Shinagawa- ku, Japan.