Pregnancy success rate in timed intercourse and intrauterine insemination in patients with hypothalamic amenorrhea

Eftekhar, Tahereh; Ghazizadeh, Shirin; Kashani, Ladan; Bagheri, Maryam

Pregnancy success rate in timed intercourse and intrauterine insemination in patients with hypothalamic amenorrhea

Authors

Tahereh Eftekhar ¹

Shirin Ghazizadeh ¹

Ladan Kashani ²

Maryam Bagheri ¹

¹ Vali-e- Asar Reproductive Health Research Center,Tehran Medical Sciences University, Tehran, Iran

² Department of Obstet . and Gynecol . of Tehran Medical Sciences University .Emam khomayni Hospital، Valiaser Hospital, Tehran, Iran

Abstract

Introduction: Hypothalamic amenorrhea is one of the most prevalent problems leading to anovu-lation which is due to decrease in pulsatile release of GnRH. This diagnosis can be confirmed only after exclusion of ovarian and pituitary causes lead to anovulation. The most prevalent form, which leads to suppress of reproductive physiology is termed functional hypothalamic amenorrhea. It is a kind of psycho-biological answer to events in life. Patients affected with hypothalamic amenorrhea who want to become pregnant must be induced by exogenous gonadotropin or GnRH to ovulate. Continuous and pulsatile forms of GnRH are administerred intra venously or subcutaneously by a portable mini-pump. Most patients consider this method inappropriate because they are obliged to hold a mini-pump with themselves even while they are sleeping. The GnRH pump is not available in Iran. Consequently, exogenous gonadotropin is used for an ovulation induction, then timed intercourse (TI) or intrauterine insemination (IUI) are recommended. More over, In vitro fertiliza-tion (IVF) or even intracytoplasmic sperm injection (ICSI) techniques could be used. TI is an easier and cheaper method in comparison with IVF and IUI. The objective of this study is to compare the pregnancy success rate of the two methods of TI and IUI. Materials and Methods: In this clinically retrospective study, hypothalamic amenorrhea patients referred to infertility clinics of Reproductive Health Research Center, Tehran, Iran. They registered between April 1999 to March 2005 were considered. Patients were selected based on meeting the entrance criteria of this study. TI or IUI, after induction of ovulation was administered and the rate of successful pregnancies was compareed. Among Entrance criteria, age between 20 to 40 years and normal spermogram could be cited. The cases with infertility due to the male factor, uterine anoma-ly and fallopian tube obstruction were excluded. Results: In the TI group, from 27 cycles, there were 19 pregnant women (70.37%). In the IUI group, from 29 cycles, there were seven pregnant women (24.13%). The difference between these two methods was significant (p=0.05). Differences in the number of abortions and ectopic pregnancies between the two groups were not significant. Duration of infertility, mean age, and other demogra-phic characteristic were not significant different factor between the two groups. Conclusion: The results of this study support the TI as the first-line treatment method of hypotha-lamic amenorrhea. Taking into consideration the easy usage, low cost, and lack of demand for equi-pment in this method could be recommended as the first step for treatment of hypothalamic ameno-rrhea's infertile patients.

Keywords

Hypothalamic amenorrhea

Infertility

Insemination

Timed intercourse

زمینه و هدف

کمبود ترشح ضربانی GnRH می‌تواند منجر به فاز لوتئال ناکافی، عدم تخمک‌گذاری با قاعدگی نامنظم و حتی آمنوره هایپوتالامیک ‌شود. این تشخیص یکی از شایع‌ترین اشکال عدم تخمک‌گذاری است و تنها بعد از کنار گذاشتن علل تخمدانی و هیپوفیزی عدم تخمک‌گذاری مطرح می‌شود. آمنوره هایپوتالامیک عملکردی علت شایع قابل برگشت عدم تخمک‌گذاری است و 5% زنان در سنین باروری دچار آن هستند. در بسیاری از بیماران علت مشخص نیست؛ اما آمنوره اغلب به علت کاهش وزن شدید، ورزش سنگین (ژیمناستیک و یا دو قهرمانی) و استرس روانی به وجود می‌‌آید. اختلالات نوراندوکرین متعدد در آمنوره هایپوتالامیک عملکردی وجود دارد که شامل افزایش فعالیت محور آدرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس است که باعث افزایش ترشح کورتیزول، اوپیوئید ، افزایش تون دوپامینرژیک و افزایش ترشح شبانه ملاتونین می‌شود (2،1).

آزاد شدن GnRH توسط مخدرهای داخلی، هورمون آزادکننده کورتیکوتروپین، ملاتونین و گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) مهار می‌شود. اما کاتکول‌آمین‌ها واستیل کولین و پلی‌پپتید وازواکتیو روده‌ای (VIP)‌ ضربان‌های GnRH را تقویت می‌کنند. بدین ترتیب بیماری‌های مزمن و سوء تغذیه، استرس، بیماری‌های روانی و ورزش، ضربان‌های GnRH را مهار می‌کنند و بنابراین دوره‌های قاعدگی را تغییر می‌دهند. افزایش پرولاکتین خون، بیماری کوشینگ و آکرومگالی نیز باعث مهار ترشح GnRH می‌شوند. در موارد کاهش شدید GnRH، آمنوره ایجاد می‌شود و با تغییرات کمتر در ترشح ضربانی GnRH عدم تخمک‌گذاری روی می‌دهد (4،3). در کمبود ایزوله GnRH (سندرم کالمن) تکامل بلوغ وجود ندارد و یا ناکامل است. این سندرم هر دو جنس را متأثر می‌کند اما در پسرها شایع‌تر بود و اکثر موارد تک‌گیر است اما می‌تواند ارثی نیز باشد که به صورت اتوزوم غالب وابسته به کروزوم x و یا مغلوب می‌باشد. در بعضی موارد غیرطبیعی بودن ژن KAL-I‌ مسئول کدگذاری گلیکوپروتئین و شبیه مولکول چسبندگی عصبی، باعث مهاجرت نورون‌های GnRH از پیاز بویایی هیپوتالاموس می‌شود؛ اما در اکثر موارد اختلال ژنتیکی وجود ندارد و نقصی در ترشح موزون GnRH سبب اختلال در افزایش ترشح GnRH طی بلوغ می‌شود(5). الگوهای مختلف ترشح ضربانی LH دیده شده است؛ اما در اکثر موارد دامنه ضربان LH پایین است و مشابه الگوی قبل از بلوغ می‌باشد. در سایر موارد ضربان‌های GnRH دامنه و فرکانس نامنظم دارند. در بعضی موارد الگوی مشابه تکامل ناقص بلوغ همراه ترشح شبانه LH وجود دارد (7،6).

بیماران مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک که خواهان حاملگی هستند، تحت القاء تخمک‌گذاری قرار می‌گیرند و پس از آن بیماران یا به نزدیکی زمان‌بندی شده (TI) یا تلقیح داخل رحمی اسپرم (IUI) توصیه می‌شوند و یا تحت درمان با روش‌های پیشرفته ART نظیر تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (ICSI) و لقاح داخل آزمایشگاهی (IVF) قرار می‌گیرند. برای القای تخمک‌گذاری در بیماران مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک از GnRH ضربانی و یا گونادوتروپینها استفاده می‌شود (8). GnRH به طور مداوم و به شکل ضربانی توسط یک پمپ کوچک قابل حمل در سطح بدن، به دو روش داخل وریدی و زیر جلدی تجویز می‌شود. بسیاری از بیماران این پمپ را نامناسب می‌دانند زیرا آنها مجبور هستند در زمان خواب نیز پمپ را همراه داشته باشند. مزایای استفاده از پمپ GnRH نسبت به تجویز گونادوتروپین شامل خطر کمتر حاملگی چندقلویی است و بیمار مانیتورینگ کمی نیاز دارد (6). راه دیگر القای تخمک‌گذاری، تجویز گونادوتروپین‌های اگزوژن است. میزان پاسخ بیماران به این روش متفاوت است. گروهی از زنان به دوز پایین گونادوتروپین (IU 45) حساس هستند و گروهی نیازمند گونادوتروپین با دوز بالا (IU 75) برای بیشتر از 14 روز می‌باشند (9). در یک مطالعه در سال 1993، شانزده بیمار مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک تحت القاء با GnRH وریدی قرار گرفتند. در مجموع طی تعداد 47 سیکل، GnRH با دوزmin 90µgr/20 در طی فاز فولیکولی تجویز شد و به دنبال آن در5-3 روز بعد از تخمک‌گذاری به 1 پالس کاهش یافت. فازلوتئال نیز با h48/IU 1000 HCG تا پایان هفته پنجم حمایت شد. در خانم‌هائی که همسر آنان دارای آنالیز اسپرم طبیعی بود، نزدیکی جنسی و در موارد ناباروری با علت مردانه IUI انجام شد. در 83% سیکل‌ها تخمک‌گذاری اتفاق افتاد که منجر به 13% حاملگی کلینیکی و 19%‌ حاملگی بیوشیمیایی شد. با کنار گذاشتن ناباروری با علت مردانه میزان حاملگی 26% کل سیکلها، 28% سیکل‌های تخمک‌گذاری و 56% خانمها بود (10).

در مطالعه دیگری در سال 1999، سی و دو بیمار مبتلا به آمنوره هیپوتالامیک با GnRH یا HMG‌ تحت درمان قرار گرفتند. 32 بیمار 38-24 ساله تحت 130 سیکل تحریکی با GnRH قرار گرفتند و 7 بیمار مبتلا به PCO به علت عدم پاسخ به GnRH با HMG درمان شدند. تخمک‌گذاری بعد از تجویز HMG و LH در 80 سیکل از 130 سیکل (7/77%) اتفاق افتاد. در 62 سیکلTI و در 17 سیکل IUI‌ انجام شد. 21 مورد حاملگی (3/26%) اتفاق افتاد که باعث 8 مورد سقط (1/38%) و 13 مورد زایمان (6/40%)‌ شد (11).

در سال 2001 نیز مطالعه‌ای به صورت گذشته‌نگر روی 24 بیمار مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک در 44 سیکل با GnRH وریدی انجام شد. توسط سونوگرافی و ارزیابی سرویکال Insler system زمان تجویز HCG و در صورت لزوم انجام IUI تعیین شد. میزان تخمک‌گذاری 95% و میزان کل حاملگی به ازای هر سیکل تخمک‌گذاری 45%‌ و میزان حاملگی به ازای هر بیمار 83%‌ بود (12).

براساس بررسی‌های فوق تـاکنـون هیـچ مطالعـه‌ای در بیمـاران مبتـلا به آمنـوره هیپوتالامیک، میزان موفقیت حاملگی در دو روشTI و IUIرا به دنبال تحریک تخمک‌گذاری مقایسه نکرده است. لذا هدف این مطالعه بررسی میزان موفقیت حاملگی در دو روش IUI و TI‌ بود.

روش بررسی

مطالعه حاضر به صورت گذشته‌نگر در سال 83- 1382 در بخش زنان و زایمان بیمارستان ولیعصر مجتمع بیمارستانی امام خمینی (ره) دانشگاه علوم پزشکی تهران انجام شد. کلیه بیماران مبتلا به آمنوره هیپوتالامیک که در فاصله سال‌های 1378 لغایت 1383 مراجعه کرده بودند و همچنین همسرانشان اسپرموگرام طبیعی داشتند و دارای سن 40-20 سال بودند وارد مطالعه شدند. معیارهای خروج از مطالعه موارد ناباروری با علت مردانه، وجود آنومالی‌های رحمی همزمان و وجود انسداد لوله‌های رحمی بود. حجم نمونه 36 بیمار و 56 سیکل بود. از آنجا که همه بیماران این طرح از مرکز تحقیقات ناباروری ولیعصر بودند، تکنیک آماده‌سازی بیماران برای همگی یکسان بود. همچنین تمامی بیماران از داروهای تهیه شده از یک شـرکت دارویی (Serono, Italy) استفاده نمودند؛ لذا از این لحاظ هیچ اختلافی بین بیماران وجود نداشت.

روش اجرایی مطالعه به این شکل بود که بیماران مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک مراجعه کننده جهت درمان ناباروری براساس معیارهای ورود و خروج مطالعه، یکی از 2 پروتکل درمان یعنی IUI وTI را جهت درمان ناباروری دریافت کرده بودند، نتایج درمان و همچنین اطلاعات دموگرافیک از پرونده‌های این بیماران اخذ و وارد فرم اطلاعاتی گردید و سپس این اطلاعات جهت آنالیز به فایل (10.5) SPSS منتقل شد.

در این مطالعه برای مقایسه سن بین دو گروه، مدت زمان ناباروری بین دو گروه از unpaired Student's t- test‌ دو طرفه و برای مقایسه تعداد سیکل‌ها بین دو گروه از آزمون ناپارامتری Mann- Whitney استفاده گردید.

برای مقایسه تعداد حاملگی، حاملگی خارج رحمی، چندقلویی و سقط از Fisher’s Exact test‌ استفاده شد.

اطلاعات مربوط به شغل و تحصیلات به صورت آمار توصیفی بیان شده است. 05/0p-value< به عنوان سطح معنی‌داری در نظر گرفته شد.

نتایج

مشخصات دموگرافیک و زمینه‌ای بیماران در جدول شماره 1 آمده است.

تعداد سیکل‌ها در دو گروهTI و IUI‌ : در گروهTI میانگین و انحراف معیار تعداد سیکلها 85/05/1 و در گروه IUI میانگین و انحراف معیار تعداد سیکلها 6/061/1 بود. Mann – whiteny test‌ دو طرفه نشان داد که اختلاف معنی‌داری بین دو گروه وجود نداشت‌.

تعداد حاملگی در دو گروه TI وIUI‌ : در گروه TI‌، 19 حاملگی در 27 سیکل (37/70%) و در گروه IUI ، 7 حاملگی در 29 سیکل (13/24%) مشاهده شد. Fisher’s Exact test‌ دو طرفه نشان داد که اختلاف معنی‌داری بین دو گروه وجود داشته است (05/0=p).

تعداد چند قلویی در دو گروه TI وIUI‌ : در گروه TI، 6 مورد چند قلویی در 27 سیکل و در گروه IUI، 2 مورد چندقلویی از 29 سیکل مشاهده شد.

Fisher’s Exact test دو طرفه نشان داد که اختلاف معنی‌داری بین دوگروه وجود نداشت.

تعداد حاملگی خارج رحمی در دو گروه TI و IUI ‌: در هر گروه یک مورد حاملگی خارج رحمی مشاهده شد. اختلاف معنی‌داری بین دو گروه وجود نداشت.

تعداد سقط در دو گروه TI و IUI ‌ : در گروه TI ،4 مورد سقط و در گروه IUI ،1 مورد مشاهده شد. Fisher’s Exact test‌ دو طرفه نشان داد که اختلاف معنی‌داری بین دو گروه وجود نداشت.

بحث

ناباروری بار روانی ومالی زیادی بر بیمار و خانواده وی تحمیل می‌کند. استفاده از روش‌های درمانی تخصصی‌ و پر هزینه‌ در اولین قدم و شکست این روش‌ها علاوه بر هزینه‌های مالی، آثار روحی و روانی مضاعفی را نیز بر زوجین خواهد گذاشت. استفاده از درمان‌های آسان و کم هزینه‌تر در اولین قدم انتخاب خوبی برای بیمار خواهد بود. چرا که حتی شکست این روشها آثار مخرب فکری کمتری برای بیمار دارد.

در صورت شکست روش‌های تخصصی‌ این مسئله قویاً فکر و ذهن بیمار را به خود مشغول کرده و می‌تواند سبب ناامیدی وی شود.

در مطالعه حاضر مشخص شد در گروه TI‌ از 27 سیکل، 19 مورد حاملگی و در گروه IUI‌ از 29 سیکل فقط 7 مورد حاملگی اتفاق افتاده است. لذا اختلاف معنی‌داری بین این دو روش حتی با این تعداد کم حجم نمونه مشاهده شد. به نظر می‌رسد نتایج مطالعه کنونی موید این امر است که احتمالا TI روش موثرتری در مقایسه با IUI در درمان ناباروری بیماران مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک خواهد بود. با توجه به بار اقتصادی کمتر روش TI‌نسبت به IUI‌، صرف وقت کمتر، و نیاز به تجهیزات محدودتر، به نظر می‌رسد روش TI‌ قابل اجرا در بسیاری از مراکز با امکانات محدود باشد.

در مطالعه حاضر اختلاف معنی‌داری بین دو گروه از نظر سقط، چند قلویی ‌و حاملگی خارج رحمی مشاهده نشد. در جستجویی که در نمایه نامه Medline‌ از سال 1966 تا پایان سال 2004 انجام شد، هیچ مطالعه‌ای که به طور مستقیم دو روش TI و IUI را با هم مقایسه نماید، مشاهده نگردید. در مطالعه‌ای که توسط Dessole و همکاران در سال 1993 انجام گرفت درصد حاملگی از کل سیکل‌ها فقط 26% بود که به نظر می‌رسد بسیار کمتر از درصد حاملگی در مطالعه ما باشد (20).

در مطالعه دیگری که توسط Marci و همکاران در سال 1999 انجام گرفت، مجموع بارداری در دو گروه TI‌ و IUI 1/38% بود (11).

نتیجه‌گیری

با توجه به محدودیت‌های این مطالعه از جمله روش مطالعه که به صورت گذشته‌نگر انجام گرفته است و تعداد نسبتاً محدود بیماران، به طبع نمی‌توان نتیجه‌گیری قاطعی انجام داد. با این حال مطالعه حاضر می‌تواند جرقه‌ای برای انجام یک مطالعه آینده‌نگر، با حذف عوامل مخدوش‌کننده و تعداد حجم نمونه بالا باشد. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که روش TI‌ با توجه به سهولت، ارزانی و نیاز به تجهیزات کمتر می‌تواند بعنوان اولین روش جهت درمان بیماران مبتلا به ناباروری به دلیل آمنوره هایپوتالامیک مورد توجه قرار گیرد و روش‌های دیگر به عنوان گام‌های بعدی در درمان این بیماران لحاظ شود.

Jaffe R.B. Long-term follow up of functional hypoth-alamic amenorrhea and prognostic factors. Obstet Gyn-ecol Sur.2002;57:512-514.
Berga S.L. Functional hypothalamic amenorrhea. Curr Opinion Endocrinol Diabetes. 2001;8: 207-313.
Berek J.S. Novak’s Gynecology. 13th Edition.2002. Lip-pincott Williams and Wilkins. Baltimore, USA.
Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th Edition.1999. Lippincott Williams and Wilkins. Baltimore, USA.
Marshall J.C., Eagleston C.A., McCartney C.R. Hypo-thalamic dysfunction. Molecul Cellul Endocrinol.2001; 183:29-32.
Reame N.E., Sauder S.E., Case G.D. Pulsatile gonodo-tropin secretion in women with hypothalamic ameno-rrhea: evidence that reduced frequency of gonodotro-pin-releasing hormone secretion is the mechanism of persistent anovulation. J Clin Endocrinol Metab.1985; 61:851-858.
Haisnleder D.J., Dalkin A.C., Marshall J.C. Regulation of gonodotropin gene expression. In: Knobil, E., Neill, J. (Eds), The physiology of Reproduction, second ed. Raven Press, New York, NY, p:1793, Chapter 31.
Wolf L.J. Ovulation induction. Clin Obstet Gynecol. 2000;15:902-915.
Gardner D.K., Weissman A., Howles C.M., Shoham Z. Textbook of Assisted Reproductive Techniqucs Labo-ratory and Clinical Perspectives (2nd Edition). 2004. Taylor and Francis.
Dessole S., Germond M., Senn A., Welti H., De Gra-ndi P. Ovulation induction by Pulsatile intravenous administration of Gn-RH to patients with hypothalamic amenorrhea. Minerva Ginecology.1993;45:71-76.
Marci R., Dessole S., Senn A, Grandi P., Germond M. Follow-up of 32 hypothalamo-hypopituritary patients treated with Pulsatile gonodotropin-releasing hormone or human menopausal gonodotropin. Gynecol Endocr-inol.1999;13(6):375-81.
Kesrouani A., Abdallah M.A., Attieh E., Abboud J., Atallah D., Makhoul C. Gonadotropin-releasing horm-one for infertility in women with primary hypothalamic amenorrhea. Toward a more interventional approach. J Reprod Med. 2001;46:23-28.