Evaluating two methods of step-down and fixed-dose regimens of hMG administration in infertile women undergoing ZIFT treatment

Firoozeh, Marjan; Safdarian, Leili

Evaluating two methods of step-down and fixed-dose regimens of hMG administration in infertile women undergoing ZIFT treatment

Authors

Marjan Firoozeh

Leili Safdarian

Infertility Treatment Ward, Shariati Hospital, Faculty of Medicine, Tehran University of Medical Sciences & Health Services University, Tehran, Iran

Abstract

Introduction: From half a century ago, exogenic gonadotropins have been used by different methods for ovulation induction in the treatment of ovulatory problems and in ART. According to the extensive use of step-down and fixed-dose regimens of hMG in ovulation induction and in view of the fact that previous studies have not provided similar results, are expensive and have some complications, this study was performed to compare the aspects of the two methods that follows: hMG dosage, the need for increasing the dosage during therapy, endometrial thickness, pattern of endometrium and pregnancy rates. Materials and Methods: In this historical cohort study, 245 cycles of each regimen used in infertile patients who had been admitted to Shariati Hospital in Tehran during 2003-2004, were reviewed. All patients were under 35 and had not volunteered for zygote donation and were not suffering from PCOS or hypothalamic amenorrhea too. After the pituitary gland suppression by long-term GnRH agonist protocol, employing the step- down regimen, the initial dose of hMG, 2-4 ampoules (150 IU each), was administered and then in several stages the dosage was lowered, about 0.5 ampoule every 2-3 days based on sonographic findings. In the fixed dose regimen, 2-4 ampoules of hMG were administered without any decrease throughout the cycle. After injection of hCG, the resultant oocytes were used in ZIFT. The data were analyzed by SPSS software, using t-test, 2and Fishers exact test. Differences were considered significant at 5% level (p-value0.05). Results: In the two mentioned regimens, the mean number of oocytes which were retrieved, grades of zygotes, endometrial thickness and pregnancy rates didn't have significant statistical differences. There were significantly more triple lines and less echogenic patterns of endometrium in step- down regimen (p-value=0.001). The mean number of used hMG ampoules in step- down regimen was significantly lower than the fixed- dose (26.4 versus 32.2 respectively, p-value= 0.000) as the need for increasing the dosage during treatment was_42 cycles (17.1%) versus 99 cycles (40.4%) respectively; p-value=0.000. Conclusion: According to significant differences in pregnancy rates and outcomes between the two regimens, the step- down regimen, by administering less hMG, seems to be better but further investigations by including patients suffering from PCOS, hypothalamic amenorrhea, etc in the study are needed to generalize these results.

Keywords

Assisted Reproductive Techniques

Fixed

dose regimen

Human menopausal genadotropin

Infertility

ovulation induction

Step

down regimen

ZIFT

زمینه و هدف

مطالعات مختلف نشان می‌دهند حدود 15-10% زوجین در سنین باروری، مشکل ناباروری دارند. از میان علل ناباروری ناشی از فاکتورهای زنانه، حدود 40% موارد ناشی از اختلالات تخمک‌گذاری است؛ که ممکن است به صورت عدم تخمک‌گذاری یا تخمک‌گذاری بسیار کم همراه باشد.

از حدود بیش از نیم قرن پیش، روش‌های مختلفی برای القاء تخمک‌گزاری چه جهت درمان اختلال تخمک‌گذاری و چه جهت انجام روش‌های فن‌آوری کمک باروری (ART) ، انجام گرفته است که با پیشرفت علم، نقائص و مشکلات ناخواسته این روشها آشکار می‌گردند (1،2).

معمولاً اولین گام در القاء تخمک‌گذاری، استفاده از کلومیفن سیترات است که در آمنوره نرموگنادوتروپیک، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) و حتی ناباروری ایدیوپاتیک به صورت نسبتاً شایع به کار می‌رود؛ ولی در حدود 20-15 % افراد به این درمان پاسخ نمی‌دهند (3). در صورت شکست درمان با کلومیفن سیترات، روش‌های دیگری شامل افزودن دگزامتازون، آگونیست‌های GnRH ، FSH خالص و hMG مورد استفاده قرار می‌گیرند (2).

استفاده از گنادوتروپینها گام مهم و موثری برای القاء تخمک‌گذاری است. اولین ترکیبات گنادوتروپین برای تحریک تخمدان انسان، توسط گروه Gemzell در سال 1958 آزمایش شد.

hMG، داروی هورمونی ترکیبی است که از ادرار زنان یائسه به دست می‌آید. اشکال تجارتی این دارو معمولاً دارای FSH به میزان IU75 و LH به میزان IU75 است. در سایر اشکال دارویی نیز به همین نسبت مقادیر هورمون‌های LH و FSH موجود است. FSH نوترکیب (rFSH) نیز توسط مهندسی ژنتیک بوجود آمده و با موفقیت آزمایش شده است. این دارو همگون و عاری از سایر آلودگی‌های پروتئینی است که همراه با hMG استخراج شده از ادرار وجود دارد. در نتیجه این دارو را می‌توان به صورت زیرجلدی تزریق کرد. در مطالعات بالینی انجام شده، تفاوت معنی‌دار آماری بین نتایج درمانی این دارو و hMG دیده نشده است (6-4). روش‌های متداول تجویز hMG شامل موارد ذیل می‌باشد:

تجویز دارو با دوز افزایش یابنده : در این روش با افزایش تدریجی دوز hMG، اجازه رشد به تعداد محدودی فولیکول تخمدانی داده می‌شود. معمولاً دوز به کار رفته 150 واحد hMG (مشتمل بر 75 واحد FSH و75 واحدLH) است که هر 5-3 روز دوز دارو 50% افزایش داده می‌شود. مطالعات نشان می‌دهند روش Step up برای درمان بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک روش مناسبی است و میزان بروز سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS) کاهش می‌یابد (8،7).

تجویز دارو با دوز کاهش یابنده : این روش بر پایه این فرضیه است که دوز بالای ابتدایی دارو، افزایش FSH در میانه سیکل طبیعی را تقلید می‌کند و پس از ایجاد فولیکول غالب، رشد آن کمتر از فولیکول‌های کوچک به سطح خونی FSH وابسته است. این روش با دوز ابتدایی 4-2 آمپول150 واحدی در روز بر پایه وزن بدن آغاز می‌شود و پس از چندین مرحله کاهش دوز به میزان نصف آمپول در روز هر 3-2 روز یک بار، بر پایه یافته‌های سونوگرافیک تخمدان اعمال می‌شود. میزان حاملگی در این روش قابل مقایسه با روش افزایش یابنده است و نیز عوارضی چون OHSS نیز در آن کمتر می‌باشد.

تجویز دارو با دوز ثابت : در این روش دوز آمپول hMG ثابت می‌باشد. بدین صورت که در هر فرد با توجه به فاکتورهایی چون BMI، وجود مقاومت به کلومیفن سیترات و سطح سرمی FSH در شروع درمان، دوز مشخصی که معمولاً متشکل از 4-2 آمپول 150 واحدی است، شروع می‌گردد و با همان دوز بدون کاهش در طول سیکل ادامه داده می‌شود (9).

تجویز دارو به صورت متوالی : فاز اولیه به صورت روش افزایش یابنده می‌باشد و هنگامیکه منجر به ایجاد یک فولیکول mm14 شد، با فاز دیگری به صورت روش کاهش یابنده ادامه می‌یابد. مطالعات نشان داده‌اند این روش به اندازه روش افزایش یابنده در ایجاد حاملگی مؤثر است و یک روش مناسب برای تحریک تخمک‌گذاری در بیماران مبتلا به PCOS می‌باشد. در مطالعه Hugues و همکاران، این روش نسبت به روش متداول دوز افزایش یابنده، به طور معنی‌داری با غلظت استرادیول سرمی پایینتر و تعداد فولیکول با اندازه متوسط کمتر (mm15-14) و در نتیجه بروز کمتر OHSS همراه بود (10).

در روش‌های ART بیشترین توجه در جهت یافتن روشی است که در آن تحریک تخمدان به صورت ملایم و کمتر تهاجمی، با حداقل ناراحتی و عوارض کوتاه مدت و دراز مدت برای بیمار صورت گیرد، تا حد امکان دوره درمانی کوتاه شود و حداقل هزینه به بیمار تحمیل شود. در عین حال نیز تعداد اووسیت و کیفیت زایگوت منتقل شونده نیز مناسب باشد (12،11).

مطالعات گسترده‌ای جهت مقایسه فواید درمانی روش‌های مذکور انجام گرفته‌اند که به تعدادی از آنها در ذیل اشاره می‌شود:

در مطالعه ‌Evert و همکاران مقایسه اثرات درمانی FSH ادراری بر زنان نرموگنادوتروپیک مقاوم به کلومیفن در دو روش Step up وStep down انجام شده است و روش Step down با تعداد کمتر آمپول مصرفی (14 در برابر 20 عدد)، کوتاهتربودن متوسط دوره درمان (9 روز در برابر 18 روز) و بیشتر بودن سیکل‌های با استرادیول سرمی در محدوده طبیعی (pg/ml1500-500) روش ارجح معرفی شد (13).

در مطالعه Christin و همکاران، مقایسه اثرات درمانی rFSH در دو روش Step up و Step down در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک انجام شد که در آن روش Step up با وجوداینکه با سیکل درمانی طولانی‌تری همراه بود (7±2/15 در برابر 1/3±7/9 روز) ولی به علت شانس کمتر ایجاد OHSS و میزان حاملگی برابر در مقایسه با روش step down، روش ارجح معرفی شد (14).

در مطالعات Henk و همکاران مقایسه اثرات درمانی rFSH با روش Fixed dose در دو گروه دریافت کننده دوزهای IU100 و IU200 روزانه، انجام شد که دو گروه از نظر میزان حاملگی تفاوت آماری معنی‌داری نداشتند، ولی روش با دوز کمتر به علت بروز کمتر سندرم تحریک بیش از حد تخمدانی روش ارجح معرفی شد (16،15). در مطالعه Nakamura و همکاران نیز که جهت بررسی دوز آغازین درمان در بیماران مبتلا به PCOS انجام شد، دوز روزانه IU100-75، گرچه با مدت طولانی‌تر سیکل درمانی همراه بود، ولی میزان حاملگی و شانس OHSS کمتر از روش با دوز اولیه IU 150 بود (17).

در مطالعه ‌Ehimen و همکاران، با مقایسه دو روش Step up وFixed dose با استفاده از گنادوتروپینها در سیکل‌های درمانی ICSI وIVF، روش Fixed dose با دوره درمانی کوتاه‌تر و بالاتر بودن درصد جنین‌های با کیفیت خوب، روش ارجح معرفی شد (18).

در مطالعه ‌Andoh و همکاران، اثرات درمانی hMG در سه روش Fixed dose، Step up وStep down در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بررسی شد. از نظر میزان حاملگی، سه روش تفاوت معنی‌دار آماری نداشتند و روش Step up در این بیماران روش ارجح معرفی شد (19).

با وجود مطالعات وسیع در مورد روش تجویز دارو، اثر آنها بر ضخامت و الگوی اندومتر بررسی نشده است. در مطالعه حاضر دو روش درمانی Step down و Fixed dose با استفاده از hMG، از نظر تعداد آمپول hMG مصرف شده، موارد نیاز به افزایش دوز دارو در هر روش در حین انجام پروتکل که نشان دهنده عدم پاسخ‌دهی کافی و مناسب تخمدان به روش درمانی است، ضخامت و الگوی اندومتر (سه خطی، متوسط و اکوژن) و میزان حاملگی اعم از موارد حاملگی تحت بالینی (مقدار β-HCG مساوی یا بیشتر از mIU/ml 50)، موارد حاملگی بالینی (رؤیت شدن ساک حاملگی با سونوگرافی) و نیز عدم ایجاد حاملگی مورد مقایسه قرار گرفتند.

در نهایت هدف از این مطالعه، یافتن بهترین روش تحریک تخمدانی است که با شکست کمتر، نیاز به مقدار داروی کمتر- با توجه به پرهزینه بودن و عوارض زیاد درمان- می‌باشد.

روش بررسی

این مطالعه روی زنان نابارور مراجعه کننده به بخش درمان ناباروری بیمارستان شریعتی تهران در سال‌های 83-1382 انجام شد. معیارهای ورود به مطالعه شامل سن کمتر از 35 سال، بیماران کاندیدای روش درمانی ZIFT و بیماران با سیکل‌های درمانی با پروتکل طولانی مدت آگونیست GnRH و معیارهای خروج از مطالعه شامل ابتلا به PCOS، ابتلا به آمنوره هیپوتالاموسی و بیماران کاندیدای اهداء تخمک بود.

این مطالعه مشاهده‌ای از نوع هم‌گروهی تاریخی بود و اطلاعات از پرونده پزشکی بیماران به دست آمد.

در هر گروه، تعداد 245 سیکل درمانی بررسی شد. برای مقایسه دقیق‌تر، بیماران در 4 گروه سنی 22-18 سال، 26-23 سال،30-27سال و34-31 سال تقسیم شدند و دو روش از نظر فراوانی گروه‌های سنی مورد مقایسه قرار گرفتند.

متغیرهای زمینه‌ای دیگر مانند مدت و نوع ناباروری (اولیه و ثانویه)، وضعیت هورمونی قبل از شروع درمان مشتمل بر سیکل‌های با یا بدون تخمک‌گذاری، در دو گروه بررسی شدند (سطح پروژسترون سرمی روز 21 سیکل قاعدگی برابر mg/ml10 یا بالاتر معرف وقوع تخمک‌گذاری بود و با سونوگرافی شواهد دال بر تخمک‌گذاری در آنها دیده شده بود).

روش به دست آوردن اسپرم جهت انجام ZIFT، مشتمل بر روش‌های طبیعی، PESA وTESE بوده است. بدین صورت که با توجه به آنالیز مایع منی و مشاوره ارولوژی اسپرم لازم جهت ZIFT، از مایع منی و یا در روش PESA، با بی‌حسی موضعی و از طریق اپیدیدیم صورت گرفته است. در کسانی که PESA با شکست مواجه شده است، در روش TESEزیر بی‌حسی موضعی، جهت بدست آوردن اسپرم3-1 نمونه از بیضه توسط اورولوژیست گرفته شده است.

در هر دو روش درمانی برای ممانعت از LH surge زود هنگام و ایجاد رشد مناسب فولیکولی، با تجویز آگونیست GnRH (Germany، Hoechstag، Superfact) به میزان mg5/0، به صورت تزریق زیر جلدی در میانه فاز لوتئال سیکل قبل از درمان (از روز 21 سیکل)، هیپوفیز سرکوب شد (پروتکل طولانی مدت GnRH). سرکوب هیپوفیز با مشاهده پارامترهای سونوگرافی، از قبیل ضخامت اندومتر کمتر از mm5 در بزرگترین مقطع عرضی و یا با سطح استرادیول سرمی کمتر pg/ml100 تأیید شد و سپس گنادوتروپین‌های hMG (Serono, Italy) طبق پروتکل هر روش درمانی تجویز گردید. لازم به ذکر است، از روز تجویز گنادوتروپین دوز GnRH، 50% کاسته شده و به میزان mg25/0 تجویز شده است.

در روشFixed dose، hMG با در نظر گرفتن عواملی چون سن، وضعیت هورمونی قبل از شروع درمان و دیگر نکات مطروحه با 4-2 آمپول150 واحدی (مشتمل بر 75 واحد FSH و75 واحد LH) شروع و در تمام طول درمان با همان دوز اولیه ادامه یافت.

در روش Step down نیز دوز آغازین مانند روش قبل بر پایه ویژگی‌های بیمار با 6-2 آمپول hMG150 واحدی در روز بود و با سونوگرافی ترانس واژینال (Hitachi-Japan) با پروب واژینال MHZ 5/7 هر 3-2 روز وضعیت رشد فولیکولی بررسی شد. در صورت وجود فولیکول بزرگتر از mm 9 کاهش دوز به میزان نصف آمپول هر 3 روز اعمال ‌گشت.

پیگیری با سونوگرافی به مدت 10-5 روز انجام شد.

در صورتی که رشد فولیکولی مناسب نبود، در هر دو روش دوز دارو افزایش می‌یافت. در صورت عدم رشد فولیکولی، سیکل خاتمه داده می‌شد. در این مطالعه سیکل‌هایی که منجر به تخمک‌گذاری شده بودند در هر دو روش بررسی شدند و سیکل‌های لغو شده به هر دلیل از جمله OHSS در نظر گرفته نشدند.

در هر دو روش، تزریق GnRH همراه با hMG تا روز قبل از تزریق hCG (Serono, Switzerland) ادامه‌ داده‌شد و زمانی که با سونوگرافی اندازه فولیکول غالب به حدود mm18 می‌رسید، تزریق hCG به میزان IU 10000 به صورت عضلانی انجام می‌شد. تخمکها پس از 36-34 ساعت، برداشته شده و جهت ZIFT مورد استفاده قرار گرفتند.

منظور از الگوی اندومتر، اکوژنیسیته نسبی اندومتر نسبت به میومتر مجاور آن است که در نمای طولی سونوگرافی مشخص می‌شود و مشتمل بر الگوی سه خطی، متوسط و اکوژن می‌باشد.

ارزیابی کیفیت زایگوت براساس تعداد، اندازه و نحوه قرارگیری و توزیع هستکها در هسته می‌باشد. معمولاً اندازه و موقعیت هسته در زایگوت را نیز از فاکتورهای موثر می‌دانند. هستکها معمولاً باید با تعداد 7-3 عدد، با اندازه یکسان و با تمایل به قرارگیری در ناحیه اتصال پرونوکلئار باشند. اندازه هستکها نباید خیلی ریز و یا خیلی بزرگ باشد. در گرید I، هستکها با اندازه برابر در ناحیه اتصال پرونوکلئار قرار دارند. در گرید III هستکها با اندازه نابرابر یا با اندازه‌های خیلی کوچک یا خیلی بزرگ بوده و قرارگیری پراکنده در هسته دارند. گرید II حد واسط دو گرید قبلی بوده، هستکها با اندازه برابر و پراکنده ولی در حال قرارگیری در ناحیه اتصال پرونوکلئار هستند.

پس از اتمام جمع‌آوری داده‌ها و کسب اطمینان از صحت ورود اطلاعات به رایانه، تجزیه و تحلیل اطلاعات با استفاده از نرم افزار آماری SPSS (ویرایش 11) انجام گردید. آزمون‌های آماری به کار رفته t-test، 2 وFisher's exact test بودند. لازم به ذکر است در کلیه مراحل جهت بررسی فرضیات تحقیق، p-value کوچکتر یا مساوی 05/0 به عنوان سطح معنی‌داری در نظر گرفته شد.

نتایج

در روش Step down، میانگین و انحراف معیار سن بیماران 1/4±77/28 سال و در روش Fixed dose، متوسط سن بیماران 05/4±76/28 سال بود. دو روش از نظر فراوانی گروه‌های سنی تفاوت معنی‌دار آماری نداشتند.

در روش Step down، میانگین و انحراف معیار مدت ناباروری 4/4±2/8 سال (محدوده 17-1 سال) و در روش Fixed dose، متوسط مدت ناباروری 6/4±7/7 سال (محدوده 15-1 سال) بود و بین دو روش تفاوت معنی‌دار آماری وجود نداشت. از نظر نوع ناباروری و وضعیت هورمونی بیماران قبل از شروع سیکل درمانی و روش بدست آوردن اسپرم نیز، دو روش تفاوت معنی‌دار آماری نداشتند (جدول شمارة 1).

در این مطالعه، همه سیکل‌های مورد بررسی پس از درمان همراه با تخمک‌گذاری بودند. از نظر متوسط تعداد اووسیت‌های حاصل و متوسط تعداد تخمک بارور منتقل شده در روش ZIFT، بین دو روش تفاوت معنی‌دار آماری وجود نداشت.

در روش Step down، 90% زایگوت‌های منتقل شده دارای گرید I، 9% دارای گرید II و 1% دارای گرید III بودند. در روش Fixed dose، 91% زایگوت‌های منتقل شده دارای گرید I، 8 % دارای گرید II و 1% دارای گرید III بودند و از این نظر دو روش تفاوت معنی‌دار آماری با هم نداشتند.

در روش Step down متوسط ضخامت اندومتر mm65/1±46/10 (با محدوده mm14-6) و در روش Fixed dose متوسط ضخامت اندومترmm 28/2±79/10 (با محدوده mm14-6) بود و دو روش تفاوت معنی‌‌دار آماری نداشتند. ولی از نظر الگوی اندومتر، دو روش به طور معنی‌داری با هم تفاوت داشتند (001/0= p).

بدین صورت که در روش Step down ، در 16 سیکل (5/6%) الگوی اکوژن، در 13 سیکل (3/5%) الگوی متوسط و در 216 سیکل (2/88%) الگوی سه خطی وجود داشت.

در روش Fixed dose، در 36 سیکل (7/14%) الگوی اکوژن، در 25 سیکل (2/10%) الگوی متوسط و در 184 سیکل (1/75 %) الگوی سه خطی وجود داشت.

متوسط تعداد آمپول hMG مصرف شده در روش Step down 9/7±4/26 (با محدوده 49-10عدد) و در روش Fixed dose 7/12±2/32 (با محدوده 72-16عدد) بود که تفاوت دو روش از نظر آماری معنی‌دار بود (000/0=p).

در هر دو روش، حداقل میانگین hMG مصرف شده در گـروه سنـی 22- 18 سـال(22 آمپول در روش step down و 24 آمپول در روش fixed dose) و حداکثـر میانگین hMG مصرف شده در گروه سنی 34-31 سال بود (30 آمپول در روش step down و 40 آمپول در روش fixed dose).

روش step down در 42 سیکل (1/17%) و روش fixed dose در 99 سیکل (4/40%) نیاز به افزایش دوز hMG داشته است و از این نظر بین دو روش تفاوت معنی دار آماری وجود داشت (000/0p=).

میزان کلی حاملگی در روش step down 3/25% (62 سیکل) بود، مشتمل بر 2/1% (3 سیکل) حاملگی تحت بالینی بطوریکه فقط تست β-hCG مثبت شده است و 1/24% (59 سیکل) حاملگی بالینی که ساک حاملگی قابل رؤیت با سونوگرافی بوده است.

میزان کلی حاملگی در روش fixed dose 5/24% (60 سیکل) بود، مشتمل بر 4/2% (6 سیکل) حاملگی تحت بالینی و1/22% (54 سیکل)حاملگی بالینی بوده است. دو روش از نظر میزان حاملگی به دنبال درمان، تفاوت معنی‌دار آماری نداشتند.

بحث

دوز روزانه تجویز گنادوتروپین در سیکل‌‌های ART بر حسب پاسخ هر بیمار ممکن است ثابت باشد و یا به طور پیشرونده افزایش یا کاهش تدریجی پیدا کند. براساس نتایج این مطالعه رژیم کاهش مرحله‌ای، به دنبال سرکوب هیپوفیز ارجح شناخته شد.

جهت القاء موفق فولیکوژنز متعدد در زنانی که تخمک‌گزاری طبیعی دارند، دوره بحرانی در اوایل فاز فولیکولار سیکل وجود دارد که طی آن مقادیر FSH باید در بالای سطح فیزیولوژیک باقی بماند تا حداکثر تحریک جهت رشد فولیکولی ایجاد شود (20،14). همچنین فولیکول‌هایی که توسط FSH اگزوژن رشد نموده‌اند به غلظت آستانه‌ای از FSH نیاز دارند که بالاتر از سیکل طبیعی است (20). گوناگونی بین فردی قابل توجهی در آستانه‌های FSH و حساسیت تخمدان به FSH و نیز کلیرانس متابولیک FSH وجود دارد (21،9). در مطالعات بالینی Lolis و همکاران دستیابی به چنین آستانه‌ای با یک تزریق منفرد 6 آمپول در روز دوم سیکل صورت گرفته و رشد بیشتر فولیکولها از روز چهارم سیکل به بعد با دوز روزانه 2 آمپول به‌دست آمده است (20). مطالعه بر روی پریماتها نشان داده‌ است رژیم کاهش تدریجی دوز در مقایسه روند معمول با تحریک افزایش مرحله‌ای، موجب همزمانی بیشتر رشد و بلوغ فولیکولی می‌گردد، ولی به هر حال دوز شروع و زمان‌بندی کاهش دوز عاملی مهم در نتیجه سیکل درمانی است (19،9).

در این مطالعه، با توجه به عدم تفاوت معنی‌دار آماری بین دو روش مورد مقایسه از نظر متغیرهای زمینه‌ای سن، مدت و نوع ناباروری و وضعیت بیمار از لحاظ تخمک‌گزاری قبل از شروع سیکل درمانی و همچنین روش استحصال اسپرم جهت انجام ZIFT، می‌توان تا حدود زیادی به همسان بودن شرایط اطمینان داشت و نتایج درمانی حاصل از روشها را با یکدیگر مقایسه کرد.

در این مطالعه از نظر تعداد اووسیت حاصل و کیفیت و گرید زایگوت منتقل شده بین دو روش تفاوت معنی‌داری وجود نداشت. در مطالعه Tabbakh و همکاران نیز این دو روش از لحاظ تعداد تخمک به دست آمده تفاوت معنی‌دار نداشتند (22).

با وجودیکـه از نظـر ضخامت اندومتـر دو روش تفاوت معنی‌دار آماری نداشتند، ولی الگوی اندومتر در دو گروه متفاوت بود. در مورد اینکه الگوی اندومتر که با سونوگرافی تعیین می‌شود، می‌تواند عاملی برای پیش‌بینی وضعیت بارداری باشد اختلاف نظر زیادی وجود دارد ولی پیشنهاد شده است، هنگامیکه اندومتر نمای سه خطی دارد شرایط ایده‌آل و زمانی که نمای اکوژن دارد شرایط نامطلوب برای بارداری است. در مطالعه حاضر روش Step down، با نتیجه بهتری از نظر الگوی اندومتر همراه بود به طوریکه نمای سه خطی بیشتری (2/88% در برابر1/75 %) و نمای اکوژن کمتری (5/6% در برابر 7/14%) نسبت به روش دیگر ایجاد کرد.

میزان کلی حاملگی بین دو روش، تفاوت معنی‌دار آماری نداشت. لازم به ذکر است به دلیل اینکه بیماران مبتلا به PCOS و آمنوره هیپوتالاموسی وارد این مطالعه نشدند میزان کلی حاملگی در هر یک از روش‌های مورد بررسی می‌تواند بالاتر از این میزان باشد. بدیهی است مطالعات مشابه دیگر با در نظر گرفتن بیماران مبتلا به PCOS و آمنوره هیپوتالاموسی، جهت به دست آوردن مقادیر واقعی‌تر میزان حاملگی بسیار کمک کننده خواهند بود.

در مطالعه Andoh و همکاران، مقایسه دو روش Step down وFixed dose، در بیماران PCOS انجام شده که در آن نیز میزان حاملگی در دو روش برابر و به میزان 21% بوده است (19). در مطالعه حاضر با وجودی که الگوی اندومتر در روش Step down مناسب‌تر بود ولی میزان حاملگی دو روش تفاوت معنی‌دار آماری نداشت و لازم است جهت بررسی اثر الگوی اندومتر بر نتیجه حاملگی مطالعات گسترده‌تری صورت گیرد تا فاکتورهای تأثیر گذار به صورت دقیق‌تر شناسایی شوند.

در مطالعه کنونی، متوسط تعداد آمپول hMG مصرف شده به طور معنی‌داری در روش Step down کمتر از روش دیگر بود (9/7±4/26 در برابر 7/12±2/32). همچنین روش Step down با موارد کمتری از نظر نیاز به افزایش دوز دارو حین انجام سیکل درمانی همراه بوده است. در مطالعه ‌Tabbakh و همکاران نیز متوسط تعداد آمپول FSH مصرف شده در روش Step down به طور معنی‌دار آماری کمتر از روش Fixed dose بوده است (6/9±2/38 در برابر 8±2/61 به ترتیب) (22).

یک معیار مناسب دیگر جهت مقایسه روش‌های درمانی به خصوص از نظر راحتی بیمار، طول مدت سیکل درمانی تحریکی است. مدت دوره درمانی ممکن است تا حد زیادی تحت تأثیر تفاوت‌های بین فردی قرار گیرد، به ویژه در این زمینه BMI بیمار به عنوان عامل زمینه‌ای مهم معرفی شده است (19،9).

در مطالعه‌Andoh و همکاران مدت تحریک با hMGدر روشFixed dose 8/0±3/7 روز، در روش Step down 4/3±5/7 روز و در روش Step up 7/4±9/9 روز بوده است و با وجودی که بین روشها از نظر متوسط مدت تحریک تخمدانی و متوسط دوز هورمون hMG مصرفی تفاوت معنی‌دار آماری وجود نداشته است، ولی از نظر متوسط دوز روزانه hMG بین سه روش تفاوت معنی‌دار آماری وجود داشت (19).

در مطالعه حاضر در 2/1% سیکل‌های روش Step down و در 4/2% سیکل‌های روش Fixed dose حاملگی تحت بالینی ایجاد شد، به طوریکه تنها تست β-hCG مثبت شد. در مطالعه Andoh و همکاران در روش Step down و Fixed dose حاملگی تحت بالینی دیده نشده است ولی در روش Step up در 60% سیکل‌های درمانی حاملگی تحت بالینی ایجاد شده است (19). گروه Brzyski نشان داده‌اند که افزایش نسبت اندروژن به استرادیول که ممکن است همراه با درمان ایجاد گردد، بر روی کیفیت تخمک اثرات مخربی دارد و متعاقباً منجر به ختم حاملگی در مراحل اولیه می‌گردد (9،19).

نتیجه گیری

به طورکلی با توجه به اینکه تجویز تعداد کمتر آمپول hMG برای تحریک تخمک‌گزاری، نه تنها باعث کاهش عوارض جانبی تحمیل شده به بیمار می‌شود، بلکه از نظر راحتی بیمار و میزان کمتر هزینه درمانی نیز درخور توجه است. در این مطالعه با وجود عدم تفاوت معنی‌دار آماری از نظر نتایج درمانی، روش Step down نسبت به روش Fixed dose با مصرف تعداد کمتر آمپولhMG همراه بوده (4/26 در برابر 2/32 آمپول 150 واحدی) و روش مناسب‌تری به نظر می‌رسد.

پیشنهاد می‌شود در مطالعات مشابه دیگری طول مدت سیکل درمانی، که معیاری مهم به خصوص از لحاظ راحتی بیماران می‌باشد و همچنین میزان بروز OHSS نیز بررسی و در دو روش مقایسه شوند. بدیهی است نتایج این مطالعه جهت تعمیم و تأیید، احتیاج به مطالعات مشابه و مکمل دارد.

تشکر و قدردانی

در پایان، از همکاری پرسنل محترم بخش ناباروری بیمارستان شریعتی که در انجام این مطالعه مساعدت نمودند، تشکر و قدردانی می‌گردد.

Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Female infertility. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th Edition. Maryland USA, Wolters kluwer Company. 1999;pp:1013-1019.
Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Induction of ovula-tion, Mitchell Ch. Clinical Gynecologic Endocrinolory and Infertility.6th Edition. Maryland USA, Wolters klu-wer Company.1999;pp:1097-1115.
Nugent D., Vandekerckhove P., Hughes E., Amot M., Lilford R. Gonadotrpin therapy for ovulation induction in subfertility associated with PCOs. Cochrane data-base of systemic reviews.2002;(4):CD000410. Review.
Daya S. Updated metaanalysis of recombinant FSH versus urinary FSH for ovarian stimulation in assisted reproduction. Fertil Steril.2002;77:645.
Sagle M.H.F., Kiddy D.S., Franks S. A comparative randomized study of low dose human menopausal go-nadotropin and follicle stimulating hormone in women with PCOs. Fertil Steril.1991;55:56-60.
Aboulghar M.A., Mansour R.T., Serour G.I., Amin Y. M., Fattar M.A., et al. Recombinant FSH in treatment of patients with history of sever OHSS. Fertil Steril. 1996;66:757-60.
Nugent D., Hughes E., Arnot M., Lilford R. Gonado- tropin therapy for ovulation induction in subfertility associated with PCOs. Hum Reprod.2002; 17:3305-9.
Balash J. Inducing follicular development in anovula-tory patients and normally ovulating women: Current concepts and the role of recombinant gonadotropins. Assisted Reproductive Techniques. London.2001;pp: 67-83.
Imani B., Faessen G.H., Bouchard P., Giudice L.C., Faufer B.T. Prediction of the individual FSH threshold for gonadotropin induction of ovulation in normo-gonadotropic anovulatory infertility. Fertil Steril.2002; 77:83-90.
Hugues J.N., Avril C., Bulwa S., Cedrins D.U.I., Herve F. Sequential step up and step down dose regi-men, an alternative method for ovulation induction with FSH in PCOs. Hum. Reprod.1996;11:2581-2584.
Diedrich K., Felberaum R. New approaches to ovarian stimulation. Hum Reprod.1998;13:2900(S3).
Hugues J.N. Step protocols. Contracept Fertil Sex. 1998;26(4):307-11. Review.
Evert J.P., Van Santbrink A.M., Fauser B.C.J.M. Uri-nary FSH for normogonadotropic clomiphen resistant anovulatory infertility: Prospective Randomized Com-parison between low dose step up and step down dose regimens. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(11):3597-3602.
Christin S., Hugues J.N. A comparative randomized multicentric study comparing the step up versus step down protocole in PCOs. Hum Reprod.2003;18(8): 1626-1631.
Henk J., Ishay D., Raphael R., Shevach F., Eliezer Sh., et al.A randomized double blind clinical trial using fixed dailydoses 100 or 200 IU of recombinant FSH in ICSI cycles. Hum Reprod.2001;16(6):1104-1109.
Henk J., Svend L., Mikkelsen A.L. Talia E.G., David L. A prospective randomized double blind clinical trial to study the efficacy and efficiency of a fixed dose of r. FSH in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod.1999;14(3):622-625.
Nakamura Y., Takasaki A., Sugino N., Tamura H., Takiguchi S. et al. Studies on the effects of initial in-jection doses of follicle stimulating hormone on the pregnancy and the ovarian hyperstimulation syndrome incidence in PCOs patients. Reprod Med Biol.2003; 2(2):63.
Ehimen P., Sharhan M., Grudzinskas J. A comparison of a step up protocole with high fixed dose gonado-tropin administration in obese patients with PCOs. MEFS Journal.2003;7(3):356-360.
Andoh K., Mizunuma H., Liu XI., Kanigo T., Yamada K. et al. A comparative of fixed dose, step down and low dose step up regimens of HMG for patients with PCOs. Fertil Steril.1998;70(5):840-6.
Lolis D.E., Tsolas O., Messinis I.E. The FSH thre-shold level for follicle maturation in superovulated cycles. Fertil Steril.1995;63:1272-7.
Van Santbrink E.J.P., Hop W.C., Van Dessel T.J.H.M., Dejong F.H., Fauser B.C.J.M. Decremental FSH and dominant follicle development during the normal menstrual cycle. Fertil Steril.1995;64:37-43.
El Tabbakh M.N. Ovulation in invitro fertilization. Fertil Steril.2001;73(6):1012-16.