ناباروری یکی از مشکلات مهم 15-10% زوجینی است که در سنین باروری قراردارند (1). ناباروری علل متعددی دارد که در مورد اکثر آنها مطالعات زیادی انجام شده است. یکی از ناشایع‌ترین علل ناباروری که کمتر مورد بررسی قرار گرفته است آمنوره اولیه می‌باشد. آمنوره اولیه با فقدان بروز قاعدگی پس از 16 سالگی در صورت وجود صفات ثانویه جنسی و یا فقدان صفات ثانویه جنسی تا 14 سالگی تعریف می‌شود. این افراد پس از ازدواج به دلیل مشکل ناباروری به پزشک مراجعه می‌کنند. در آمنوره هایپوتالاموسی، اختلال اصلی، فقدان تخمک‌گذاری است که علت آن کمبود ترشح گونادوتروپین‌های هیپوفیزی شامل FSH و LH می‌باشد، که این مشکل نیز در نتیجه کاهش ترشح ضربانی GnRH از هیپوتالاموس ایجاد می‌شود (2).
در مورد اختلالات وراثتی منجر به آمنوره هایپوتالاموسی مطالعات کمی وجود دارد. در سال 2002 مطالعه‌ای در مورد گیرنده GPR54 روی 6 نفر از هر دو جنسیت افراد یک خانواده مبتلا به هایپوگونادیسم هایپوتالاموسی انجام شده است که منجر به کشف جهش در ژن GPR54 گردید. جهش در GPR54 که متشکل از یک ژن کد کننده پروتئین G متصل به رسپتور می‌باشد به صورت اتوزومال مغلوب سبب هیپوگونادیسم هیپوگونادوتروپی در انسان و میمون می‌گردد. براساس نتایج تحقیقات مختلف این گیرنده برای عملکرد طبیعی GnRH و در نتیجه بلوغ، ضروری است (3).
مطالعات متعددی نیز در انسان و حیوانات نشان می‌دهد که کاهش لپتین می‌تواند در بروزآمنوره هایپوتالاموسی و آنورکسی نروزا نقش داشته باشد و منجر به ناباروری و استئوپروز در این بیماران گردد. این هورمون از بافت چربی ترشح می‌گردد و نقش کلیدی در هموستاز انرژی دارد (4).
گرچه در گذشته تنها فرزندخواندگی یا اهداء تخمک به این بیماران به عنوان راه حل پیشنهاد می‌شد اما امروزه با جایگزین کردن هورمون‌های اگزوژن، امید ایجاد حاملگی موفق وجود دارد. یکی از این روشها استفاده از hMG انسانی است که از ادرار زنان یائسه به دست می‌آید و حاوی FSH و LH می‌باشد و کاربرد آن در درمان این افراد بسیار موفقیت‌آمیز بوده است. اغلب این افراد به علت عدم قاعدگی و مشکلات باروری سریعاً به پزشک مراجعه می‌کنند و چون این افراد معمولاًٌ جوان هستند و از ذخیره تخمدانی مناسبی برخوردار هستند به درمان با دوز کم hMG پاسخ بسیار مناسبی را نشان می‌دهند (5). با توجه به تاخیر تولید ضربانی GnRH در این افراد یکی دیگر از روش‌های درمانی، مصرف دراز مدت GnRH ضربانی است؛ ولی به دلیل لزوم استفاده از کاتتر پایدار و پمپ قابل حمل به مدت طولانی غیرعملی است (6). در 5 سال اخیر تجویز FSH و LH نوترکیب نیز در درمان این بیماران موثر و بدون خطر گزارش شده است (8،7).
در مطالعه‌ای در سال 1999 در آمریکا دو روش القاء تخمک‌گذاری فوق با هم مورد مقایسه قرار گرفتند. hMG با دوز IU150 و GnRH با دوز ng250-75 به ازاء هر کیلوگرم وزن به بیماران داده شد. میزان کلی تخمک‌گذاری و لقاح در هر دو گروه تفاوت قابل توجهی نداشت. در گروه درمان شده با hMG حداقل 2 فولیکول غالب در47% و در گروه GnRH در 9/18% موارد دیده شد (9).
در مطالعه‌ای که توسط Yoloi و همکاران در ژاپن روی بیماران با آمنوره هایپوتالاموسی انجام شد سه روش درمانی از نظر میزان تخمک‌گذاری، لقاح و عوارض با یکدیگر مقایسه شدند (10).
الف- hMG- hCG که hMG با دوز IU150 از روز پنجم سیکل آغاز شد و پس از تشکیل فولیکول غالب IU 000/10 HCG نیز تجویز شد.
ب- روش کاهش تدریجی hMG که مشابه روش اول است اما وقتی قطر فولیکول به حد mm 13-11 برسد دوز روزانه hMG به IU50 کاهش داده می‌شود.
ج- روش hMG-GnRH که تزریق hMG به روش اول انجام می‌شود و وقتی قطر فولیکول به mm13-11رسید درمان با hMG قطع و درمان با GnRH ضربانی با دوز g20 هر 120 دقیقه با پمپ شروع می‌شود تا فولیکول به رشد خود ادامه دهد.
در روش hMG-GnRH اصلاح شده درمان با GnRH از روز پنجم سیکل با دوز g15 هر120 دقیقه شروع شده و تجویز هم زمان hMG با دوز IU150 نیز صورت می‌گیرد. وقتی که فولیکول به اندازة mm13-11 برسد دوز GnRH به g20 در هر120 دقیقه تغییر می‌کند.
در تمامی این درمانها وقتی که فولیکولها به mm16 رسیدند hCG تزریق می‌شود. در این روشها اندازه و تعداد فولیکول‌های رشد کرده به نحو قابل توجهی با هم تفاوت نداشتند. در روش hMG-hCG سندرم حساسیت بیش از حد تخمدانها (OHSS) در20% موارد گزارش شد؛ اما در روش‌های دیگر این عارضه دیده نشد. همچنین چندقلویی در این روش 42% بود. میزان تخمک‌گذاری در روش hMG step downوhMG-GnRH در کمترین میزان و حدود 15% بود؛ ولی در روش اصلاح شده تخمک‌گذاری در 100% موارد و در روش hMG-hCG متداول 96% بود. بنابراین دو روش hMG-hCG متـداول و hMG-GnRH اصـلاح شده بـا شیوع بالاتری از تخمک‌گذاری همراه بودند (10).
مطالعة حاضر با هدف شناسائی زنان نابارور مبتلا به آمنوره هایپوتالامیک و مقایسة بین افرادی که پس از درمان حامله شدند با کسانیکه درمان آنها با شکست مواجه گردید از نظر سن، مدت ناباروری، میزان هورمونها، تعداد و اندازه فولیکول‌های غالب و دوز نهایی مصرف شده گونادوتروپین انجام شد. تا با درمان‌های مناسب معضل نازایی آنها مرتفع شود.
برای بررسی میزان شیوع آمنوره هایپوتالاموسی در میان زنان نابارور و میزان پاسخ آنها به درمان، کلیه بیماران مراجعه کننده از اول فروردین 1379 لغایت فروردین 1381 جهت درمان ناباروری به مرکز ناباروری منتصریه مشهد تحت مطالعه قرارگرفتند. این مطالعه به صورت تحلیلی و مقطعی انجام شد.
از میان 2150 بیمار مراجعه کننده در این فاصله زمانی بیمارانی که اظهار کردند تاکنون عادت ماهیانه نشده‌اند و فقط با تجویز استروژن و پروژسترون دوره‌ای خونریزی می‌کنند وارد مطالعه شدند (35 نفر). 3 نفر از این افراد به علت عدم پیگیری درمان از مطالعه حذف شدند.
برای هر بیمار پرسشنامه‌ای شامل سن، مدت ناباروری، وضعیت قاعدگی، سابقه اعمال جراحی و بیماری‌های زمینه‌ای، مصرف دارو، رژیم غذایی، سابقه ورزش‌های سنگین، معاینات ژنیکولوژی، آزمایشات هورمونی، سونوگرافی و اقدامات درمانی تهیه و اطلاعات مربوط به هر بیمار در پرونده وی جمع‌آوری و ثبت گردید.
در تمامی این افراد براساس نتایج اسپرموگرام همسر، انجام هیستروسالپنگوگرافی، سونوگرافی و لاپاراسکوپی، سایر علل ناباروری رد شد . کلیه بیماران مبتلا به هایپوگونادیسم توسط کارشناس ارشد مامایی مورد معاینه قرار گرفتند. سونوگرافی واژینال (Kontron medical, Franc) پایه توسط متخصص زنان در بدو مراجعه انجام و در پرونده آنها ثبت شد.
در اولین مراجعه، آزمایشات پایه شامل FSH و LH، پرولاکتین و TSH توسط یک آزمایشگاه و با یک کیت (Radim, Italy) انجام گرفت. کسانیکه دارای آمنوره ثانویه بودند یا آمنوره اولیه به علل دیگری نظیر هایپرپرولاکتینمی، ضایعات فضاگیر هیپوتالاموس و هیپوفیز، رژیم‌های سخت غذایی برای کاهش وزن، ورزش‌های سنگین، آژنزی مولرین، سندرم آشرمن، آژنزی تخمدان و نارسایی زودرس تخمدان داشتند از مطالعه خارج شدند. کلیه افراد واجد شرایط جهت ایجاد خونریزی یک تا دو سیکل قرص‌های جلوگیری از بارداری دریافت کردند و سپس حداکثر تا سه سیکل تحت درمان القاء تخمک‌گذاری با آمپول‌های hMG (IBSA Lugano, Switzerland) قرار گرفتند.
دوز اولیه دارو جهت القاء تخمک‌گذاری IU150 (شامل IU75 FSH و IU75 LH) روزانه بود که از روز دوم سیکل القاء شده به صورت عضلانی تجویز شد. پس از 7 روز تزریق hMG، سونوگرافی واژینال به منظور بررسی اندازه و تعداد فولیکول‌های تخمدان و ضخامت آندومتر انجام شد. در صورت عدم پاسخ کافی، دوز hMG افزایش می‌یافت و پس از ایجاد حداقل یک فولیکول با قطر بیشتر از mm16 و ضخامت آندومتر mm13-6، IU10000 hCG (داورپخش، ایران) تزریق گردید. در این مرکز استرادیول به طور روتین جهت پایش فولیکولها اندازه‌گیری نمی‌شود. 36 ساعت پس از تزریق hCG، عمل تلقیح داخل رحمی (IUI) با کاتتر والاس (Wallace, England) انجام می‌شد. اولین تست بارداری 16 روز پس از تلقیح با اندازه‌گیری hCG سرم و به طریقه رادیوایمونواسی (RIA) (Radim, Italy) انجام گردید. درصورتیکه تست حاملگی مثبت بود، وجود ساک حاملگی با سونوگرافی واژینال متعاقباً کنترل و تائید می‌شد. همه بیماران پس از IUI، پروژسترون روغنی (شرکت ابوریحان، ایران) به میزان mg50 روزانه دریافت می‌کردند و در صورت تائید حاملگی، تا هفته 10 تزریق پروژسترون ادامه می‌یافت. در صورت شکست حاملگی، یک سیکل به بیمار استراحت داده می‌شد و سیکل بعدی، مجدداً القاء تخمک‌گذاری و IUI انجام می‌گرفت. همچنین هرگاه در طی سیکل درمانی فولیکول غالب رشد نمی‌کرد سیکل درمانی متوقف و پس از یک ماه مجدداً القاء تخمک‌گذاری انجام می‌شد.
کلیه اطلاعات حاصل از این مراحل، کدگزاری و وارد کامپیوتر شده و توسط نرم‌افزار SPSS (ویرایش 5/11) مورد تجزیه و تحلیل قرارگرفت. برای مقایسه بیماران از نظر پاسخ به درمان براساس متغیرهای مورد مطالعه از آمار تحلیلی و آزمون‌های t مستقل استفاده شد.
در آزمون‌های انجام شده فاصله اطمینان (CI) 95% مدنظر بود و لذا مواردی که مقدارp-value از 05/0 کمتر بود تفاوت معنی‌دار آماری گزارش گردید.
میزان بروز آمنوره هیپوگونادوتروپیک در جامعه زنان نابارور مراجعه کننده به مرکز ناباروری منتصریه مشهد در فاصله زمانی 81-1379، 6/1% بود؛ یعنی از 2150 نفر زن نابارور مراجعه کننده 35 نفر مبتلا به این عارضه بودند که 32 نفر آنها واجد شرایط مطالعه شناخته شدند. میانگین سن بیماران 7/48/26 سال و محدوده سنی آنها بین 35-20 سال و میانگین مدت ناباروری 9/33/5 سال و بین 14-5/1 سال متغیر بود.
میانگین هورمون‌های FSH، mIU/ml 0/16/1، LH mIU/ml9/04/1،TSH mIU/ml 6/02/1 و پرولاکتین سرم، mIU/ml 8/347/21 به دست آمد. در کلیه بیماران میزان سرمی FSH و LH کمتر از IU/ml 5 و تعداد فولیکول‌های غالب بیش از mm16 به طور متوسط 2 عدد بود. در 25% سیکلها، فولیکولی رشد نکرد. در سیکل‌های درمانی که فولیکول رشد نکرده بود hCG تزریق نشد و در سیکل بعدی مجدداً القاء تخمک‌گذاری انجام شد. تعداد فولیکول‌های غالب بیش از mm16 در 1/28% موارد 2 فولیکول و در 1/3% موارد 5 فولیکول بود. میانگین قطر فولیکول‌های ایجاد شده mm5/28/12 و میانگین تعداد فولیکولها 4/19/1 بود. در 9/46% موارد به طور متوسط روزانه 3 عدد آمپول hMG و حـداکثـر 8 آمپـول جهـت پاسخ‌دهـی تخمـدانها استفاده شد.
میزان موفقیت بارداری در32 بیمار در طی سه سیکل درمانی 7/43% بود.
مقایسه گروهی از بیمارانی که باروری مثبت داشتند با گروهی که با شکست درمانی مواجه شدند نشان داد میانگین سن گروه اول 0/42/26 سال در مقابل گروه دوم 9/43/27 سال بود که تفاوت آماری معنی‌داری نداشت. مدت ناباروری در گروه اول 5/22/4 سال در مقابل گروه دوم 6/42/6 سال بود که اختلاف معنی‌دار گزارش نشد.
میانگین هورمون‌های FSH، LH، TSH در دو گروه اختلاف آماری معنی‌دار نشان نداد، ولی از لحاظ میزان پرولاکتین سرم تفاوت قابل توجهی به دست آمد (014/0=p)، به این معنی که میزان پرولاکتین در زنانیکه باردار نشده بودند 5/2 برابر بالاتر از گروه حامله بود.
میانگین قطر فولیکول‌های ایجاد شده در هر سیکل در گروه حامله mm1/17/13در مقابل mm1/312 در گروه غیرحامله بود که اختلاف دو گروه معنی‌دار بود (038/0=p). میانگین تعداد فولیکول‌های غالب در هر دو گروه یکسان بود و تعداد آمپول‌های HMG مصرفی در هر سیکل در دو گروه از نظر آماری اختلاف معنی‌دار نشان نداد (جدول شمارة 2).
آمنوره اولیه هایپوتالاموسی یکی از علل ناشایع ناباروری می‌باشد که در مورد آن مطالعات زیادی انجام نشده است. طی سالیان گذشته تنها با مصرف هورمون‌های استروژن و پروژسترون خونریزی ماهیانه در این بیماران ایجاد می‌شد، ولی اینک با استفاده از داروهای محرک تخمک‌گذاری کمبود هورمون‌های آندوژن شامل LHو FSH جبران می‌گردد و به موجب آن رشد طبیعی فولیکول‌های تخمدانی جهت تخمک‌گذاری ایجاد می‌شود. شیوع واقعی آمنوره هایپوتالاموسی گزارش نشده است. شاید علت آن متفاوت بودن علل بیماری شامل استرس، ورزش‌های سنگین، اختلال در تغذیه، تومورهای هایپوتالاموسی، تاخیر بلوغ، انواع ایدیوپاتیک و ... باشد.
در مطالعه حاضر 6/1% مراجعه‌کنندگان (16 نفر در هزار نفر) دچارآمنوره هایپوتالاموسی ایدیوپاتیک بودند. در مطالعه مشابهی که توسط Fenichel و همکاران انجام شد 9% سیکلها به علت فقدان رشد فولیکولی خاتمه داده شد و در 91% افراد تنها یک فولیکول به دست آمد (11). در مطالعه حاضر در 5/12% سیکلها یک فولیکول حاصل شد. در مطالعه Nachtigall و همکاران که در بیماران آمنوره هایپوتالاموسی از hMG جهت القاء تخمک‌گذاری استفاده شد در 47% موارد حداقل 2 فولیکول به دست آمد و در 6/16% موارد تعداد 3 فولیکول و بیشتر رویت شد (12). در مطالعه کنونی تعداد 2 فولیکول در1/28% و 3 فولیکول و بیشتر در 47% افراد مشاهده شد و میزان موفقیت باروری در میان 32 بیمار بررسی شده 7/43% در سه سیکل درمانی بود. در مطالعه Nachtigall و همکاران میزان موفقیت باروری به دنبال 6 سیکل درمانی 72% گزارش گردید (12). با توجه به کوتاه بودن زمان درمان در مطالعه حاضر احتمال بیشتر شدن باروری به دنبال طولانی کردن درمان قابل انتظار می‌باشد.
در بررسی حاضر میانگین سن بیمارانی که با درمان باردار شده بودند نسبت به گروه شکست خورده یکسال و مدت ناباروری 2 سال کمتر بود. البته این تفاوت از نظرآماری معنی‌دار نبود. در مطالعة Daniel و همکاران اختلاف واضحی بین میزان هورمون‌های پرولاکتین، LH، FSH و TSH در گروه حامله و غیرحامله مشاهده نشد (13). در مطالعه حاضر میانگین هورمون‌های فوق LH، FSH و TSH در دو گروه بارور شده و بارورنشده اختلاف آماری نداشت، اما مقایسه میزان هورمون پرولاکتین در دو گروه از نظر آماری قابل توجه بود. بدین معنی که میزان پرولاکتین در
زنانی که باردار نشده بودند 5/2 برابر زنان بارور بود. به علاوه در گروهی که درمان با موفقیت همراه بود میانگین قطر فولیکولها بیشتر از گروه دیگر گزارش شد و در دو گروه اختلاف آماری معنی‌دار وجود داشت (038/0=p). بنابراین افزایش قطر فولیکولها در پاسخ به درمان القاء تخمک‌گذاری می‌تواند به عنوان فاکتوری مثبت در پیشگویی باروری بیماران محسوب شود و افزایش پرولاکتین سرم بیماران حتی در محدوده نرمال یک فاکتور منفی تلقی گردد.
میانگین تعداد فولیکول‌های غالب در هر دو گروه تقریباً یکسان بود. همچنین تعداد آمپول‌های مصرفی در دو گروه نیز از نظر آماری اختلاف نداشتند) 675/0=p).
با توجه به نتایج مطالعات مشابه و نیز مطالعه حاضر بسیاری از بیماران نابارور مبتلا به آمنوره هیپوگونادوتروپیک می‌توانند با ایجاد سیکل‌های القاء تخمک‌گزاری بارور شده و در صورت نیاز با افزایش طول مدت درمان نتایج بیشتر و مطلوب‌تر خواهد بود. حاملگی در این افراد پس از سالها ناامیدی می‌تواند کمک شایانی به مشکلات روحی روانی و خانوادگی این زوجها بنماید.
بدینوسیله از سرکار خانم دکتر ندا گوگل، جناب آقای دکتر سید رضا مظلوم و کلیه همکاران محترم مرکز درمان ناباروری منتصریه مشهد تشکر و قدردانی می‌گردد.
