Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

The teratogenic effects of Lamotrigine on mouse fetus

Authors
Forouzan Rahmani 1
Masoumeh Delaram 2
Nasrin Forouzandeh 3
1 Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Shahr-e-Kord University of Medical Sciences, Shahr-e-Kord, Iran
2 Department of Midwifery, Faculty of Nursing & Midwifery, Shahrekord University of Medical Science & Health Services, Shahr-e-Kord, Iran
3 Department of Psychological Nursing, Faculty of Nursing & Midwifery, Shahrekord University of Medical Science & Health Services, Shahr-e-Kord, Iran
Abstract
Introduction: One of the most important complications of antiepileptic drugs (AEDs) is increased congenital malformations. The risk of malformations in such fetuses is 7-10% compared to 2-4% in the general population. Lamotrigine is a recently introduced AED, with fewer teratogenic effects than that of the older ones and without reported teratogenic effects in most cases. Recently some malformations have been reported related to Lamotrigine use in human beings but the reports are scanty and contradictory and no particular patterns of malformations have been presented. This study has been done to detect the teratogenic effects of this drug in mouse fetus. Materials & Methods: In this study, NRMI mice were divided into four groups: I) control group 1, II) control group 2, with intraperitoneal administration of ethanol solution, III) case group 1, with intraperitoneal administration of three 25 mg/kg doses of Lamotrigine and IV) case group 2, with intraperitoneal administration of three 75 mg/kg doses of Lamotrigine. Injections were made during the 9th to the 18th days of gestation. On the 18th day of gestation, the fetuses were harvested. The body weight and height were measured and malformations in vertebral column, limbs and cranium were looked for and recorded. Malformations were compared in the four groups by SPSS software. Results: In the groups with 25 & 75 mg/kg Lamotrigine administrations, reduction of body weight and height and increased malformations of vertebral column and limbs were noticeable in a dose dependent fashion compared to the control groups number 1 & 2_ cranial malformations were insignificant. Conclusion: Based on the results, Lamotrigine can be considered as a risk factor for the increase of malformations in the treated animals. As a number of researchers believe that decrease of serum folate and methionine are effective in the appearance of malformations and they may implicate the situation, further studies on the mechanisms of Lamotrigine from this point of view are recom-mended.
Keywords
Anticoagulant drugs
Epilepsy
Fetus
Folic acid
lamotrigine
Mouse
Pregnancy
Teratogenic

زمینه و هدف

نقایص زمان تولد، ناهنجاری‌های مادرزادی و آنومالی‌های مادرزادی اصطلاحات مشابهی هستند که جهت توصیف اختلالات ساختمانی، رفتاری، عملکردی و متابولیکی موجود در زمان تولد بکار برده می‌شوند. علمی که این اختلالات را مطالعه می‌کند تراتولوژی نامیده می‌شود. نقائص مادرزادی می‌تواند ناشی از عوامل ارثی و عوامل محیطی باشد که یکی از مهمترین عوامل محیطی، استفاده از بعضی داروها در دوران بارداری است (1). از جمله داروهایی که از نظر تراتولوژی مورد توجه قرار گرفته‌اند داروهای ضدصرع (AEDs) می‌باشند؛ زیرا اغلب ترکیبات موثر این داروها احتمال بروز ناهنجاری‌های جنینی را افزایش می‌دهند. براساس تحقیقات موجود10-7% از جنین‌هایی که مادرانشان در معرض داروهای ضد صرع قرار گرفته‌اند دچار ناهنجاری جنینی می‌شوند (2). در حالی که این رقم در کل جامعه 4-2% است (3).

به طور کلی داروهای ضد صرع از نظر خطر استفاده در دوران بارداری به دو گروه تقسیم می‌شوند. گروه اول داروهای قدیمی‌تر می‌باشند که تحقیقات گسترده‌ای در این زمینه برروی آنها انجام گرفته است. گروه دوم داروهای جدیدتری می‌باشند که معمولاً از نظر ناهنجاری‌زایی اطلاعات کم و ناقصی از آنها در دست می‌باشد (4). لاموتریژین (LTG) یکی از جدید‌ترین آنها می‌باشد که از سال 1992 استفاده از آن در تعداد بسیار کمی از بیماران شروع گردید (5). این دارو یکی از داروهای مؤثر در درمان صرع و بعضی از بیماری‌های روانی بوده و استفاده از آن در حال افزایش می‌باشد (8-6-7). لاموتریژین از گروه داروهای فنیل ترایزین5با فرمول مولکولی C6H7N5 است. این دارو از طریق دستگاه گوارش به راحتی جذب می‌شود. (10،9) تحقیقات نشان داده است که این دارو به راحتی از جفت عبور می‌کند (12،11) و همچنین در شیر مادر ترشح می‌شود (14،13،11). براساس یافته‌ها Ohman و همکاران میزان لاموتریژین پلاسمای بند ناف جنین در مادرانی که در طی دوران بارداری از لاموتریژین استفاده می‌کرده‌اند مشابه خون مادر بود. در این تحقیق، میزان لاموتریژین خون نوزاد متولد شده را 72 ساعت پس از زایمان اندازه‌گیری و میزان این دارو در خون نوزاد 75% پلاسمای بند ناف بود (11). آنها در تحقیقات خود دریافتند که این دارو در شیر مادر نیز وجود دارد و میزان آن 30% پلاسمای خون مادر است (13).

در مورد عوارض تراتوژن این دارو تحقیقات آزمایشگاهی محدود است و اغلب گزارشات، این دارو را بدون عوارض تراتوژنیک اعلام کرده‌اند (16،15).

در تحقیقی که توسط Iqbal و همکاران انجام شد با مصرف خوراکی این دارو در موش و رت ناهنجاری دیده نشد؛ اما افزایش تولد زودرس و مرگ جنینی مشاهده گردید (15). در همین سال تحقیقی مشابه توسط Bastaki و همکاران انجام گرفت و در این تحقیق دوزهای mg/kg300-25 لاموتریژین از روز نهم حاملگی به موش‌های حامله نژاد TO تزریق شد و به نتایجی برخلاف پژوهش‌های قبلی دست یافتند. به غیر از گروهی که mg/kg 25 دارو دریافت کرده بودند در بقیه گروهها شروع انقباضات کلونیک، کاهش وزن، تولد نوزاد نارس و با افزایش دوز دارو، ناهنجاری‌های کرانیوفاسیال مانند کام شکری، اگزانسفالی و غیره مشاهده گردید اما در آن پژوهش گزارشی از نظر بروز ناهنجاری در ستون مهره‌ها و اندامها ارائه نگردیده است (2).

در تحقیق دیگری توسط Marchi و همکاران روی مغز جنین رت کاهش وزن جنین، افزایش حجم بطن‌های مغزی و افزایش تراکم لایه ساب کورتیکال مغز جنین مشاهده شد (17).

در مورد عوارض ناهنجاری‌زایی این دارو بر انسان تحقیق جامعی صورت نگرفته و در بیشتر گزارشات‌ موجود، این دارو به همراه داروهای مورد استفاده قرار گرفته است؛ به طوری که عوارض جنینی مشاهده شده را نمی‌توان فقط به لاموتریژین نسبت داد (18). طبق آخرین مطالعات انجام شده توسط Cunnigton و همکاران در سال 2005، از 414 مورد خانم‌های استفاده کننده از این دارو در دوران بارداری 9/2% نوزادان آنها دارای ناهنجاری‌های جنینی عمده بودند؛ اما در این تحقیق الگوی خاصی از نوع ناهنجاریها ارائه نشده است (19).

از آنجائیکه تحقیقات در مورد عوارض ناهنجاری‌زایی داروی لاموتریژین بسیار کم بوده و با طیف محدود انجام شده‌اند و گزارشی از نظر ناهنجاری‌زایی دارو بر ستون مهره‌ها و اندامها در دسترس نیست و ضمناً در بیشتر پژوهش‌های انجام شده دارو به صورت خوراکی مصرف شده است این تحقیق با هدف بررسی عوارض ناهنجاری‌زایی دارو به صورت آزمایشگاهی و با روش تزریق داخل صفاقی بر روی جنین موش انجام شد تا گامی در جهت شناسایی بیشتر این دارو و ارائه توصیه‌های لازم به منظور پیشگیری از عوارض احتمالی آن در مادران باردار و جنین آنها باشد.

روش بررسی

مطالعة حاضر از نوع تجربی روی تعداد 150 سر موش (انسیتو پاستور ایران) انجام گرفت. پس از انتقال موشها به حیوانخانه دانشکده پزشکی شهرکرد اجازه داده شد که با محیط جدید تطابق یابند. در این مدت در شرایط ثابت 12 ساعت روشنائی و تاریکی و C121 نگهداری شدند. سپس جهت جفت‌گیری در هنگام عصر هر 3 الی 4 سر موش ماده با یک عدد نر در یک قفس قرار داده شد و صبح روز بعد موشها از نظر ایجاد پلاک واژینال بررسی شدند و در صورت مشاهده پلاک واژینال از بقیه جدا گردیدند. جهت دقیق بودن زمان بارداری، موش‌های نر و ماده مجدداً از هم جدا و تاریخ مشاهده پلاک واژینال از نظر زمان حاملگی روز صفر در نظر گرفته شد.

پودر خالص لاموتریژین ( Hetero Drugs Limited, India) از شرکت دارویی باختر بیوشیمی تهیه شد. لاموتریژین خالص به صورت پودر شیری رنگ و نامحلول در آب می‌باشد. یکی از بهترین حلال‌های این دارو اتانول است (20). لذا جهت انجام تحقیق و انجام تزریق داخل صفاقی از اتانول (Merck, Germany)20% که حجم آن توسط آب مقطر به ml 1 رسیده بود استفاده شد. از آنجائیکه خود اتانول دارای تاثیرات تراتوژنیک می‌باشد و می‌تواند نتایج آزمایش را مخدوش کند، لذا گروه کنترلی تحت عنوان گروه شاهد 2 در نظر گرفته شد و فقط به این گروه ماده حلال تزریق گردید. سپس سه دسته از ناهنجاری‌های ستون مهره‌ها (اسکلیوز و کیفوز )، ناهنجاری اندامها (آملیا و میکروملیا ) و ناهنجاری جمجمه (آنانسفالی واگزانسفالی ) در نظر گرفته شد و میزان بروز این عوارض در بین جنین‌های حاصل از چهار گروه مقایسه گردید.

براساس مطالعه Bastaki لاموتریژین با دوز بیشتر از mg/kg 25 تراتوژن می‌باشد (2). در ضمن استفاده از دوز بیشتر از mg/kg 75 باعث مرگ موشها می‌شود؛ لذا جهت انجام این تحقیق از دوز انتخابی mg/kg 75-25 استفاده شد.

در این تحقیق گروه‌های مورد مطالعه به چهار گروه تقسیم شدند:

گروه 1 (گروه شاهد Non_treatment): این گروه هیچگونه ماده‌ای دریافت نکردند (32 سر).

گروه 2 (گروه شاهد2): شامل موش‌هایی که از روز نهم حاملگی اتانول با درجه خلوص 20% به حجم ml1 از طریق داخل صفاقی دریافت کردند (31سر).

گروه 3 (گروه مورد 1): شامل موش‌هایی که از روز نهم حاملگی mg/kg 25 لاموتریژین محلول در اتانول از طریق داخل صفاقی سه بار در روز هر 8 ساعت یکبار دریافت کردند (36 سر).

گروه 4 (گروه مورد 2): گروهی که از روز نهم حاملگی سه دوز لاموتریژین به میزان mg/kg 75 در اتانول از طریق داخل صفاقی سه بار در روز هر 8 ساعت یکبار دریافت کردند (18 سر).

در روز هجدهم بارداری کلیه موشها بیهوش و سپس از طریق جابجائی مهره‌های گردنی کشته و بعد از آن با شکافتن جدار قدامی شکم، جنینها از لوله رحمی تخلیه شدند و پس از برداشت پرده‌های جنینی تک‌تک جنینها از نظر مورفولوژی ظاهری و وجود ناهنجاری در اندامها، ستون مهره‌ها و جمجمه بررسی گردیدند.

وزن جنینها با دقت g01/0 با کمک ترازوی دیجیتال (Sartorius) اندازه‌گیری شد.

قد جنینها براساس طول از فرق سر تا انتهای نشیمنگاه (CRL) با استفاده از کولیس با دقت mm 1/0 اندازه‌گیری و ثبت گردید.

نتایج حاصل با استفاده از نرم افزار SPSS و آزمون‌های 2و Kruskal-Wallis مورد مقایسه قرار گرفت و سطح معنی‌داری آزمونها 05/0p< در نظر گرفته شد.

نتایج

نتایج انجام تحقیق بر روی چهار گروه در جداول 1 و2 ثبت شده است. در جدول 1 میانهوزن و قد جنینها در چهار گروه مشاهده می‌گردد و به دلیل توزیع غیرنرمال داده‌ها برای مقایسه وزن و قد گروه‌های مورد مطالعه از آزمونKruskal Wallis جهت آنالیز داده‌ها استفاده شد. براساس یافته‌های این جداول تزریق الکل باعث کاهش قد و وزن جنینها در گروه 2 نسبت به گروه 1 شده و با افزودن لاموتریژین و افزایش دوز آن وزن و قد به صورت معنی‌دار کاهش یافته است (001/0p<).

در جدول 1 میزان بروز ناهنجاریها در بین چهار گروه ثبت و مقایسه شده است. براساس یافته‌های این جدول در گروه‌های 3و4 با افزایش دوز لاموتریژین میزان بروز ناهنجاری نیز افزایش یافته است (05/0p<).

قابل ذکر است با تزریق mg/kg 75 دارو، پس از حدود 5 دقیقه، در موش مادر انقباضات میوکلونیک شروع می‌شد که 3-2 ساعت ادامه یافته و میزان مرگ و میر مادر و سقط جنین نیز افزایش می‌یافت.

بحث

درمان دارویی صرع در دوران حاملگی همیشه با عوارض فراوانی همراه بوده و در چنین مادرانی جنین بیشتر در معرض بروز ناهنجاری‌های مختلف می‌باشند (3،2).

یکی از جدیدترین داروهایی که امروزه در درمان صرع استفاده می‌شود لاموتریژین می‌باشد (6). براساس تحقیقات انجام شده این دارو به راحتی از جفت عبور کرده و در شیر مادر نیز ترشح می‌شود (14-12). این دارو جزء داروهای گروه C بوده و FDA استفاده آن را محدود به درمان بعضی از انواع صرع کرده است و (21)؛ اما به دلیل اینکه این دارو در درمان دیگر بیماری‌های مزمن عصبی از جمله بیماری‌های دو قطبی ، میگرن همراه با اورا ، سندروم ترایژمینال و غیره نیز مؤثر است استفاده از آن رو به افزایش است (23،22).

با توجه به اینکه مطالعات موجود در مورد تأثیرات تراتوژن این دارو محدود است و دیگر اینکه در بیشتر پژوهش‌های قبلی لاموتریژین به صورت خوراکی تجویز شده (24) و همچنین استفاده از این دارو در درمان بسیاری از بیماری‌های عصبی در حال افزایش است، لذا در این تحقیق سعی بر آن شد که در مدل آزمایشگاهی تأثیرات ناهنجاری‌زایی داروی لاموتریژین بر روی جنین موش بررسی گردد.

بررسی مشخصات ظاهری و مشاهده ناهنجاری در جنین موش‌های دریافت کننده لاموتریژین نشان دهنده تغییراتی در روند رشد و تکامل و مورفوژنز این جنینها می‌باشد (جدول 1).

مطالعه جدول 1 نشان می‌دهد که در بین چهار گروه بین پارامترهای قد و وزن در سطح اطمینان 95% تفاوت معنی‌داری وجود دارد. در گروه دوم که دریافت کننده الکل به عنوان حلال لاموتریژین بودند نسبت به گروه اول کاهش قد و وزن مشاهده می‌شود. مطالعات کلینیکی بر روی انسان (26،25) و تحقیقات روی حیوانات (28،27) نشان داده است که مصرف الکل در دوران بارداری موجب کاهش رشد و اختلال در تکامل جنین می‌شود اما براساس نتایج این مطالعه با افزودن لاموتریژین و افزایش دوز دارو قد و وزن جنینها کاهش محسوس داشته است (جدول 1) که تحقیقات قبلی نیز این مطلب را تأکید می‌کند (29،2،15). Bastaki و padmanabhan نیز در تحقیقات خود به نتایج مشابهی دست یافتند اما دلیل خاصی برای این مطلب بیان نکرده‌اند (29،2).

کاهش قد و وزن می‌تواند به علل مختلفی باشد به نظر برخی از محققین به‌طور کلی استفاده از داروهای ضد صرع در دوران بارداری، باعث کاهش محتوای پروتئینی کل جنین و به دنبال آن کاهش قد و وزن جنین می شود (30). آنچه مسلم است مصرف لاموتریژین را در دوران بارداری می‌توان به عنوان یک فاکتور خطر برای تکامل و رشد جنین دانست که مصرف آن در این دوره می‌تواند باعث کاهش قد و وزن جنین شود.

ناهنجاری‌های قابل مشاهده در تحقیق حاضر شامل ناهنجاری ستون مهره‌ها (اسکلیوز، کیفوز)؛ ناهنجاری اندامها (آملیا ومیکروملیا) و ناهنجاری‌های جمجمه (آنانسفال و اگزانسفال) بودند. براساس نتایج جدول 1 در گروه 2 نسبت به گروه 1 افزایش انواع ناهنجاری‌های جنینی وجود دارد اما با افزودن لاموتریژین و افزایش دوز آن در گروه‌های 3 و4 به صورت معنی‌داری میزان بروز انواع ناهنجاریها افزایش یافته است.

مطالعات گذشته نشان داده است که مصرف خوراکی لاموتریژین در موش و رت در دوزهای 2/1 برابر دوز مصرفی در انسان (mg/kg500) با ناهنجاری همراه نیست. ولی تولد زودرس و کاهش وزن جنینی مشاهده می‌شود (24،15). اما در مطالعاتی که توسط Bastaki (2001) و padmanabhan (2003) انجام گرفت تزریق داخل صفاقی این دارو در دوزهای بالاتر از mg/kg 75 باعث بروز ناهنجاری کرانیوفاسیال از قبیل کام شکری؛ اگزانسفالی و همچنین ناهنجاری قسمت انتهایی نخاع گردید (29،2).

لاموتریژین به راحتی از جفت عبور می‌کند و بدین صورت می‌تواند باعث تأثیر بر جنین و بروز ناهنجاری شود (11). اما مکانیسم اثر این دارو در بروز ناهنجاریها دقیقاً مشخص نیست. برخی معتقدند که این دارو باعث کاهش فولات جنینی شده و کاهش اسید فولیک را به عنوان یک عامل اصلی در بروز ناهنجاری در انسان و حیوان مطرح می‌کنند (14،29).

Nulman معتقـد است که در اثـر مصرف روزانه mg 5 اسید فولیک در سه ماهه اول بارداری همراه با داروهای ضد صرع از جمله لاموتریژین اثرات ناهنجاری‌زایی آنها به طرز چشمگیری کاهش می‌یابد (31) که اثبات این فرضیه احتیاج به مطالعه دقیق‌تری دارد. Bastaki در تحقیقات خود به کاهش سطح سرمی اسید آمینه متیونین در موش‌های تحت درمان با لاموتریژین پی برد (2). این اسید آمینه یکی از اسید آمینه‌های ضروری بوده و کاهش سطح سرمی آن منجر به بروز ناهنجاری در جنین می‌شود (32). Mark با توجه به تحقیقات انجام شده فرضیه‌های دیگری را در مورد بروز ناهنجاری به دنبال مصرف داروهای ضد صرع مطرح می‌کند. وی معتقد است رادیکال‌های آزاد تولید شده به وسیله داروهای ضد صرع دارای اثرات سمی برای سلول‌های فرد مصرف کننده و جنین می‌باشند؛ بعلاوه وجود اختلال ژنتیکی در هیدرولیز این متابولیتها ناهنجاری زایی این مواد را افزایش می‌دهد (4).

نهایتاً آنچه از پژوهش حاضر می‌توان نتیجه گرفت این است که مصرف لاموتریژین در دوران بارداری و همزمان با دوران(ارگانژنز) اندام‌زائی ممکن است دارای پتانسیل ناهنجاری‌زایی بوده و باعث اختلال در رشد و تکامل جنین شود لذا جهت بررسی بیشتر اثرات دارو و یافتن مکانیسم اثر آن لازم است تحقیقات بیشتری انجام (33) و این دارو به ویژه در خانم‌های باردار با احتیاط و دقت بیشتری مصرف شود.

تشکر و قدردانی

این مطالعه توسط معاونت محترم پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی شهرکرد تأمین اعتبار گردیده است که بدینوسیله نویسندگان تشکر و قدردانی خود را از آن معاونت محترم اعلام می‌دارند. همچنین از جناب آقای غلامرضا مبینی کارشناس آزمایشگاه که نهایت همکاری را داشتند تشکر می‌شود. از مسئولین محترم شرکت دارویی باختر بیوشیمی به ویژه جناب آقای برازش و سرکار خانم دکتر کوچک‌خانی که با در اختیار گذاشتن ماده لاموتریژین در انجام این طرح ما را یاری کردند نیز قدردانی می‌شود.

  1. بهادری مسلم، شکور عباس. نقایص زمان تولد. رویان شناسی پزشکی لانگمن. تجدید نظر هشتم. انتشارات چهر،1380، صفحات: 128-127.
  2. Bastaki S.A.M., Padmanabhan R., Abdulrazzaq Y.M., Chandranth S.I., Shafiulla M. Studies on the terato-genic effect of lamotrigine in mouse fetuse. Frontier in fetal health (a Global perspective). Volume 3, Number 11/12, 2001,295 2001;3(11-12):295.
  3. Beghi E., Annegers J.F., Pergnancy registries in epilep-sy. Epilepsia.2001;42(11):1422-5.
  4. Mark S., Yerby M.S., Kaplan P., Tran T. Risks and management of pregnancy in women with epilepsy. Cleveland clinic Journal of Medicine.2004;71(2suppl): 25-37.
  5. Richens A. Safety of Lamotrigine. Epilepsia.1994;35 (Suppl 5):37-40.
  6. Curry W.J., Kulllling D.L. Newer Anticonvulsant drugs; gabapentin, lamotrigine, febamate, tiagbin, fos-phentyoin. Am Fam Physician.1998;57:513-520.
  7. Young L.T., Robb J.C., Patelis- Siotis I., et al. Acute treatment of bipolar depression with gabapentine. Biol Psychiatery.1997;42:851-53.
  8. Kusumakar V., Yathman Ln. Lamotrigine Treatment of rapid cycling bipolar disorder. Am J Psychiatery.1997; 154:1171-2.
  9. Mather G.G., Levy R.H. Anticonvulsant. Levy R.H., Thummel K.E., Tager W.F., Hanster P.D., Eichelbaum M. Metabolic Drug interactions, Philadelphia:Lippicott Williams & Wilkiins Company Kluwer.2000;218-219.
  10. James O., Mc Nammara. Druge effective in the thera-py of the epilepsia. Hardman J., Limbird Lee E., Good-man & Gillmans the pharmacological basis of thera-peutic. 10th Edition Mc Grow hill Company.2001;539-540.
  11. Ohman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in preg-nancy: pharmacokinetics during delivery, in the neo-nate, and during lactation.Epilepsia.2000;41(6):709-13.
  12. Rambeck B., Kurlemann G., Stodieck S.R., May T. W., Jurgens U. Concentrations of Lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment and her new born child. Eur J Clin pharmacol.1997;51(6):481-4.
  13. Tomson T., Ohman I., Vitols S. Lamotrigine in preg-nancy and Latction: a case report. Epilepsia.1997;38 (9):1039-40.
  14. Leppik I.E., Antiepileptic drugs in development: pros-pects for the near future. Epilepsia.1994;35(suppl 4): 29-40.
  15. Iqbal M.M., Ryan W.G., Effect of antimanic mood-stabilizing drugs on fetuses, Neonates,and Nursing Infants. Sourthern Medical journal.2001;94(3):304-22.
  16. Loiuseau P., New medical treatment of epilepsy. Presse- Med.1996;23;25(10):481-3.
  17. Marchi N.S., Azouble R., Tognola W.A. Teratogenice effects of lomotrigine on rat fetal brain: amorpho-metrice study. Arq Neuropsiquiatr.2001;59(2-B):362-4.
  18. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and woman: efficacy, reproductive health, pregnancy and fetal out-come. Epilepsia.1996;37(suppl 6):34-44.
  19. Cunnigton M., Tennis P. Lamotrigine and a risk of malformation in pregnancy. Neurology online.2005;64: 955-960.
  20. Fazio A., Artesi C., Russo M., Trio R., Oterio G., Pisani F. A liquid chromatographic assay using a high-speed colmn for the determination of lamotrigine a new antiepileptic drugin human plasma. Ther Drug Monti. 1992;14(6): 509-12
  21. Devinsky O., Vazquez B., Luciano D. New antiepi-leptic drugs for children: felbamate, gabapentin, lamot-rigine, and vigabatrin : J Child Neural.1994;9(Suppl 1 S):33-45.
  22. Canavero S., Bonicalzi V. Drug therapy of trigeminal neuralgia.2006;6(3):429-40.
  23. Lampl C., Katsarava Z., Diener H.C., Limmroth V. Lamotrigine reduces migraine aura and migraine attacks in patients with migraine with aura. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2005;76(12):1730-2.
  24. Nahlik L. Lamotrigine (lamictal) when monoteraphy just isn’t enough. The university of Chicago Hospital. 1996;l37:5-6.
  25. Haddad J., Messer J. Feta lalcohol syndrom. Report of three siblings. Neuropediatrics.1994;25:109-11.
  26. Jacobson J.L., Jacobson S.W. Sokol R.J. Mmmartier S.S., at al. Teratogenice effect of alcohol on infant development. Alcohol Clin Exp Res.1993;17:174-83.
  27. Gage J.J.C., Sulik K.K. Pathogenesis of athanol-induced hydronrphrosis and hydroureter as demonst-rated following in vivo expousre of mouse embryo. Teratology.1991;44:299-312.
  28. Maurceri H.J., Lee W.H., Coneay S. Effects of etha-nol on insuline-like growth factor-II relase from fetal organssss. Alcohol Clin Exp Res.1994;18:35-41.
  29. Padmanabhan R., Abdulrazzaq Y.M., Bastaki S.M., Shafiulla M., Chandra S.I. Experimental studies on reproductive toxicologic effects of lamotrigine in mice. Birth Defects Res Part B Dev Repord Toxicol.2003;68 (5):428-38.
  30. Nau H. Pharmacokinetices of valproic acid and its metabolites in pregnant patient. In: Janz D (ed). Epi-lepsy, pregnancy and the child: from Raven press. New York: USA,131-44,1981.
  31. Nulman I., Laslo D., Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs.1999;57:535-544.
  32. Minns R.A. Folic acid and neural tube defects. Spinl cord1998;34:460-465.
  33. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancent Neural.2005 ;4(11):781-6
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 7, Issue 1
Spring 2006
Pages 45-52