بیماری‌های تروفوبلاستیک بارداری طیف وسیعی از بیماری‌های دوران بارداری است که عموماً با پرولیفراسیون تروفوبلاستیک غیرطبیعی همراه بوده و از مول هیداتیفرم خوش‌خیم تا کوریوکارسینوم بدخیم را شامل می‌شود. بیماری‌های تروفوبلاستیک بارداری مشتمل بر بدخیمی‌های نادری هستند که حساسیت خاصی به داروهای ضد سرطانی به ویژه شیمیدرمانی دارا می‌باشند و حتی در موارد پیشرفته بیماری و متاستازهای متعدد با شیمیدرمانی بهبودی کامل دیده می‌شود (1)؛ به طوریکه بیمار می‌تواند بعد از درمان و پیگیری مناسب زندگی طبیعی و باروری مطلوب داشته باشد.
انتخاب شیمیدرمانی به طور نامناسب منجر به شکست درمان و کاهش میزان بهبودی در بیماران می‌شود.
در صورتیکه شیمیدرمانی بیماران تروفوبلاستیک کم خطر یا با خطر متوسط به طور صحیح و به موقع انجام شود از تعداد بیمارانی که نیاز به شیمیدرمانی چند دارویی که خود با افزایش خطر سرطان‌های ثانویه همراه هستند کاسته خواهد شد. میزان بهبودی بیماران تروفوبلاستیک در موارد کم خطر بیماری 98-74% گزارش شده است (2). Wong و همکاران میزان پاسخ به درمان را 100-99% گزارش کرده‌اند. در بررسی انجام شده در سال 2006 میزان بهبودی 100% برای گروه کم خطر و80% برای گروه پرخطر ذکر شده است (3). نظریات متفاوتی برای انتخاب مناسب داروی شیمیدرمانی و همچنین تأثیر دارو و عوارض آن وجود دارد. شیمیدرمانی تک دارویی برای بیماری‌های تروفوبلاستیک بدون متاستاز یا گروه متاستاتیک کم خطر تجویز می‌شود. متوتروکسات و سایر داروها به‌خصوص اکتینوماسینD معمولاً با میزان بهبودی نسبتاً زیادی همراه هستند.
یکـی از داروهای مـؤثـر در شیمـی‌درمانـی تک دارویی، متوتروکسات است؛ که به صورت تزریق عضلانی، خوراکی یا وریدی همراه با فولینیک اسید استفاده می‌شود. نتایج درمانی در هر سه روش تقریباً مشابه است (4). با تزریق عضلانی هفتگی مشکلات بستری و هزینه درمان کمتر خواهد شد (5).
Gleeson و همکاران در مطالعه‌ای به منظور مقایسه تزریق منفرد متوتروکسات عضلانی هفتگی با تزریق عضلانی یک روز در میان متوتروکسات و فولینیک اسید نشان دادند که تزریق یک دوز در هفته نسبت به تزریق هشت دوز اثر مشابه دارد و سمیت دارویی با این روش کمتر است (6).
مطالعه Garret و همکاران نشان داد که تزریق وریدی متوتروکسات به صورت انفوزیون روشی مؤثر و قابل تحمل در بیماران است (7). مطالعه دیگری نشان داد که با تجویز هفتگی متوتروکسات و فولینیک اسید از 15 بیمار، 14 نفر بهبودی کامل یافتند (8). Homesley و همکاران در مطالعه‌ای گزارش کردند که با تجویز عضلانی منفرد هفتگی متوتروکسات در 81% از موارد پاسخ درمانی کامل به دست آمد (4).
با توجه به شرایط اقتصادی کشور، تجویز هفتگی عضلانی (یک دوز دارو) در مقایسه با درمان تزریق در پنج روز به صورت عضلانی یا تزریق در هشت روز به صورت وریدی، روش مناسب‌تری به نظرمی‌رسد. هدف از این مطالعه بررسی میزان پاسخ بیماران مبتلا به بیماری تروفوبلاستیک بارداری نوع کم‌خطر و با خطر متوسط به تزریق عضلانی متوتروکسات یک روز در هفته و مقایسه آن با تزریق وریدی هشت روزه این دارو می‌باشد.
این مطالعه کارآزمایی بالینی طی مدت سه سال (83-1380) در بخش انکولوژی‌ـ زنان) بیمارستان قائم (عج) در مشهد انجام شد. اطلاعات با استفاده از پرسشنامه جمع‌آوری شد که توسط پزشک مسئول تکمیل می‌شد و شامل اطلاعات سن بیمار، فاصله زمانی شروع بارداری قبلی تا تشخیص بیماری، سطح هورمون گونادوتروپین جفتی، گروه خونی، اندازه تومور، محل متاستاز، تعداد متاستاز و سابقه شیمیدرمانی بود. جامعه مورد مطالعه، کلیه بیماران مبتلا به بیماری تروفوبلاستیک بارداری با نیاز به شیمیدرمانی تک دارویی بودند. معیار نیاز به شیمیدرمانی، افزایش میزان هورمون -hCG یا عدم کاهش میزان آن و یا ثابت بودن مقدار آن در چند نمونه متوالی هفتگی بود. کلیه بیماران با شرایط فوق، ابتدا از نظر متاستاز واژن و وضعیت درگیری جسم رحم معاینه واژینال شدند. سپس بررسی‌های تکمیلی از نظر درگیری مناطق دور دست در معرض خطر متاستاز یعنی کبد، ریه و مغز انجام شد و براساس سیستم WHO امتیازبندی بیماران صورت گرفت. در این سیستم معیارهای مورد بررسی شامل: سن بیمار، فاصله زمانی از شروع بارداری قبلی تا تشخیص بیماری، سطح هورمون گونادوتروپین جفتی، گروه خونی، اندازه تومور، محل متاستاز، تعداد متاستاز و سابقه شیمیدرمانی قبلی می‌باشد و براساس امتیاز حاصل بیماران به سه گروه کم خطر، با خطر متوسط و پر خطر تقسیم می‌شوند. در این مطالعه نیز بیماران با امتیاز 3-1 در گروه کم خطر و با امتیاز 6-4 در گروه با خطر متوسط و امتیاز 7 به بالا در گروه پرخطر قرار گرفتند. گروه کم‌خطر و بعضی از افراد در گروه با خطر متوسط که ملزم به استفاده از شیمیدرمانی تک دارویی بودند تحت شیمیدرمانی قرار گرفتند. کلیه اطلاعات لازم برای امتیازبندی براساس سیستم WHO از پرونده بیماران استخراج شد. در ابتدا آزمایشاتی برای بررسی عملکرد کبد، کلیه و مغز استخوان در این بیماران انجام شد. روش تخصیص بیماران به دو گروه به طور طولی صورت گرفت. در دو سال اول مطالعه طبق روش استاندارد بین‌المللی و مرسوم، متوتروکسات به صورت تزریق وریدی یک روز در میان یعنی روزهای 1،3،5و7 به میزان mg/kg 1 وفولینیک اسید به میزان mg/kg1/0 در روزهای 2،4،6و8 تجویز شد. (آمپول متوتروکسات و فولینیک اسید هر دو محصول Austria، Ebewe بودند). بعد از پایان شیمیدرمانی،-hCG هفتگی به روش رادیوایمنواسی کنترل شد. براساس تغییر میزان -hCG تکرار دوره‌های شیمیدرمانی هر دو هفته یکبار بود. در صورتی که کاهش -hCG در حد مطلوب نبود (کاهش به میزان یک لگاریتم در مدت 18 روز) میزان دارو به یک و نیم برابر مقدار قبل افزایش داده می‌شد و اگر دو هفته بعد پاسخ به درمان مجدداً نامناسب بود تغییر درمان با تعویض نوع دارو یعنی از متوتروکسات به اکتینومایسین D به میزان mg25/1 به ازای هر متر مربع از سطح بدن به صورت تزریق وریدی آهسته انجام می‌شد و در صورت عدم پاسخ به این ترکیب، رژیم شیمیدرمانی تک دارویی به چند دارویی تغییر می‌یافت. در این مرکز در ابتدا از رژیم MAC و سپس از رژیم EMA-CO استفاده شد.
چون بیماران مورد مطالعه در طی هشت روز شیمیدرمانی در بخش بستری بودند، با توجه به هزینه بستری و طول مدت درمان و صرف وقت بیمار و پزشک، براساس مطالعات جدیدتر که روش تزریق هفتگی یک روزه متوتروکسات را با نتایج مشابه گزارش می‌کردند در سال سوم مطالعه تصمیم گرفته شد که شیمیدرمانی به صورت تزریق عضلانی منفرد هفتگی متوتروکسات انجام شود.
مدت بستری بیماران یک روز در هفته بود. لذا کلیه بیماران مراجعه‌کننده نیازمند به شیمیدرمانی تک دارویی (گروه دوم) یک تزریق عضلانی هفتگی متوتروکسات به مقدار mg50 به ازای هر متر مربع از سطح بدن دریافت کرده و هفته بعد جهت شیمیدرمانی مجدداً مراجعه می‌کردند. در این بیماران نیز در صورت کاهش نامناسب -hCG میزان دارو به یک و نیم برابر میزان قبلی افزایش داده می‌شد و در صورت عدم پاسخ مناسب مجدداً نوع دارو به اکتینومایسین D تغییر می‌یافت و در صورت عدم پاسخ با وجود تغییر نوع دارو، از رژیم شیمیدرمانی چند دارویی EMA-CO استفاده می‌شد.
در هر حال با هر روش درمانی، بعد از طبیعی شدن -hCG، یک دوره شیمیدرمانی اضافه در موارد رژیم تک دارویی در گروه کم خطر انجام می‌شد و در گروه با خطر متوسط و یا در موارد استفاده از ترکیب چند دارویی، دو یا سه دوره درمان اضافی انجام می‌شد.
بعد از رسیدن -hCG به حد طبیعی درسه هفته متوالی، تکرار بررسی -hCG به صورت ماهیانه انجام می‌شد. اندازه‌گیری -hCG ماهیانه در گروه کم خطر و یا با خطر متوسط بیماری تا یکسال و در موارد پر خطر بیماری به مدت 2 سال ادامه یافت. در طی مدت پیگیری بیماران از روش پیشگیری از بارداری که ترجیحاً قرص پیشگیری از بارداری بود استفاده می‌کردند.
در پایان نتایج دو گروه با استفاده از آزمون t مستقل و 2 مورد بررسی قرار گرفتند. با استفاده از نرم افزار SPSS محاسبات آماری انجام و سطح اطمینان مطالعه 95% در نظر گرفته شد. 05/0p< نیز معنی‌دار تلقی گردید.
شایان ذکر است که این مطالعه با کسب اجازه از کمیته اخلاق در پژوهش دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد انجام شده است.
طیف سنی بیماران گروه اول 15 تا 47 سال و میانگین سنی آنها 33/73/25 سال بود. تعداد بارداریها بین یک تا 7 بار متغیر بود. میانگین تعداد بارداریها 16/2 به‌دست آمد. 2/54% بیماران در اولین بارداری و 2/21% بیماران در بارداری دوم مبتلا به بیماری موردنظر شدند. بیماری در موارد بارداری سوم تا هفتم از شیوع کمتری برخوردار بود. در 6/6% از موارد، بیماری به دنبال بارداری ترم ایجاد شده بود.
شایع‌ترین گروه خونی در افراد مورد مطالعه گروه B (4/42%) و پس از آن گروه O 3/30% و A 1/12% بود.
فاصله آخرین بارداری تا شروع درمان در 97% موارد کمتر از 4 ماه بود.
از نظر بافت‌شناسی 6/6% موارد دچار کوریوکارسینوم، 3/3% مول مهاجم و 3/3% مول ناقص و بقیه موارد مول هیداتیفرم کامل داشتند. 2/21% افراد در گروه کم خطر و بقیه در گروه با خطر متوسط قرار گرفتند. کمترین تعداد دوره‌های شیمیدرمانی، در یک بیمار به علت عدم پیگیری 2 دوره و بیشترین تعداد دوره‌های شیمیدرمانی، 11 دوره و متوسط تعداد دوره‌های شیمیدرمانی 3/3 دوره بود. 5/54% افراد به کمتر از 4 دوره شیمیدرمانی نیاز داشتند. 6/6% بیماران به دنبال بارداری ترم نیاز به 11 دوره شیمیدرمانی پیدا کردند. تغییر نوع دارو از متوتروکسات به اکتینومایسین D در 6/6% از بیماران انجام شد. تغییر رژیم تک دارویی به چند دارویی MAC نیز در 6/6% بیماران انجام شد و 9/9 % از بیماران نیاز به رژیم EMA-CO داشتند که به علت عدم پاسخ به رژیم EMA-CO از این گروه نیز 6/6% نیاز به رژیم EMA-EP پیدا کردند. از دو بیمار مبتلا به کوریوکارسینوم یک بیمار بعد از 4 دوره شیمیدرمانی بهبودی کامل یافت و بیمار دیگر نیاز به رژیم EMA-EP پیدا کرد.
8/8% افراد نیاز به هیسترکتومی پیدا کردند که این جراحی به علت عدم پاسخ مناسب به شیمیدرمانی و محدود بودن ضایعه در رحم و عدم تمایل به باروری مجدد انجام شد.
2/24% افراد حین درمان و یا بعد از پایان درمان برای پیگیری مراجعه نکردند. باقی بیماران تا دو سال بعد از درمان تحت پیگیری مرتب بودند و همگی بهبود یافتند و در این مدت عود در هیچ یک از افراد دیده نشد.
در گروه دوم، چهارده بیمار با طیف سنی 17 تا 45 سال و میانگین سنی 52/77/25 سال وجود داشتند. تعداد بارداری در این گروه نیز از یک تا هفت بار متغیر بود. میانگین تعداد بارداریها 36/2 بود. 3/35% افراد در اولین بارداری و 28% در بارداری دوم به بیماری مبتلا شده بودند. شیوع گروه‌های خونی A وO هر کدام 6/41% و گروه‌های خونی AB وB هم هر کدام 3/8% بود.
فاصله آخرین بارداری تا شروع درمان در 5/71% موارد کمتر از چهارماه و در 4/21% بین چهار تا شش ماه بود.
از نظر بافت‌شناسی 1/7% بیماران مبتلا به مول ناقص بودند و بقیه موارد مول کامل داشتند. 1/7% موارد بیماری بدنبال بارداری ترم ایجاد شده بود. 42% افراد در گروه کم خطر و بقیه در گروه با خطر متوسط قرار داشتند. مشخصات بیماران دو گروه به تفکیک در جدول 1 نشان داده شده است.
تعداد دوره‌های شیمیدرمانی از 2 تا 11 دوره متفاوت و متوسط تعداد دوره‌های شیمیدرمانی 3/4 دوره بود. یک بیمار به‌دنبال بارداری ترم به 11 دوره شیمیدرمانی احتیاج پیدا کرد. 5/28% افراد به کمتر از 4 دوره شیمیدرمانی نیاز پیدا کردند. نیاز به افزایش یک و نیم برابر میزان دارو در1/42% موارد و تغییر نوع دارو به اکتینومایسین در 1/7% موارد و نیاز به رژیم EMA-CO در 2/14% موارد دیده شد (جدول 2).
3/14% بیماران بعد از پایان درمان پیگیری نداشتند و بقیه بیماران که تا یکسال بعد از درمان تحت پیگیری بودند همگی بهبودی کامل یافته و عود در هیچ یک از بیماران مشاهده نشد.
بررسی آزمایشگاهی حین درمان از نظر فعالیت مغز استخوان، کبد و کلیه در هیچ یک از بیماران دو گروه عارضه مهمی را نشان نداد. تنها عارضه مشکل ساز، در هر دو گروه از بیماران طاسی سر بود که بعد از پایان درمان در مدت پیگیری تقریباً در همه موارد برگشت کامل داشت.
برای شیمیدرمانی بیماران مبتلا به بیماری تروفوبلاستیک بارداری با یا بدون متاستاز در گروه کم‌خطر یا با خطر متوسط، داروهای مختلفی مورد استفاده قرار گرفته است. رژیم شیمیدرمانی در این بیماران معمولاً تک دارویی است و از داروهای مورد استفاده، می‌توان از متوتروکسات و اکتینومایسین D نام برد (9،8).
اکتینومایسین D به صورت تزریقی وریدی به میزان mg25/1 به ازای هر متر مربع از سطح بدن استفاده می‌شود (10). متوتروکسات یک ترکیب آنتی‌متابولیت است که مدت‌های طولانی به عنوان داروی خط اول شیمیدرمانی تک دارویی بکار برده شده است. روش تجویز دارو به صورت خوراکی، عضلانی و وریدی است (9). در روش تزریق وریدی، متوتروکسات به تنهایی با دوز معمول، متوتروکسات با مقادیر زیاد با تزریق وریدی به صورت تزریق وریدی به همراه فولنییک اسید استفاده شده است. تزریق عضلانی 5 روزه به فواصل دو هفته و تزریق منفرد عضلانی هفتگی هم استفاده شده است. نتایج درمانی در همه روشها تقریباً مشابه است (17-11).
روش تزریق در این مطالعه به صورت تزریق هشت روزه متوتروکسات و فولینیک اسید به‌صورت یک روز در میان در گروه اول و تزریق منفرد عضلانی هفتگی در گروه دوم بود.
مطالعات مختلف نشان داده‌اند که در موارد تجویز متوتروکسات به تنهایی در مقابل تجویز متوتروکسات به همراه فولینیک اسید، گرچه دارای مسمومیت دارویی کمتری می‌باشد؛ ولی اثر بخشی دارو نیز کمتر و بهبودی در زمان طولانی‌تری حاصل خواهد شد (15). عقیده بر این است که در موارد تزریق پنج روزه، سلول‌های بیشتری در سیکل درمانی قرار می‌گیرند و نتایج حاصله بهتر خواهد بود (19،18).
به‌نظر می‌رسد که در درمان متوتروکسات و اکتینومایسین D نتایج عالی و بهبودی مطلوب با مسمومیت دارویی در حد تحمل ایجاد شود (21،20).
در مطالعه انجام شده توسط Hoffman و همکاران گزارش شد که با تجویز عضلانی متوتروکسات به میزان mg40 به ازای هر متر مربع از سطح بدن و افزایش هفتگی میزان دارو تا حداکثر mg60، 60% بیماران در مدت 8 هفته بهبودی کامل پیدا کردند (22).
در مطالعه Matsui و همکاران گزارش شده است که متوسط دوره‌های مورد نیاز برای پاسخ کامل به شیمیدرمانی تک دارویی با متوتروکسات 5/6 و در اکتینوماسین 5/4 دوره بوده است. بررسی‌های سایر متخصصین نشان داده است که تعداد متوسط 8-2 سیکل درمان برای پاسخ کامل لازم است (17).
در مطالعه حاضر 5/54% بیماران از گروه اول و 5/28% از گروه دوم در کمتر از 4 دوره با شیمیدرمانی بهبودی کامل داشتند که اختلاف از نظر آماری معنی‌دار است (018/0p=). مطالعه دیگری نشان داده است که با تزریق هشت روزه متوتروکسات وریدی و فولینیک اسید بهبودی کامل در طی مدت 6-5 هفته حاصل شده است (13).
در مطالعه Goldstein و همکاران 94% از بیماران تحت درمان با روش متوتروکسات وریدی 2 هفته یکبار، بهبودی کامل پیدا کردند (10). در مطالعه حاضر پاسخ مناسب با این روش در 4/93% از بیماران دیده شد و بقیه موارد نیاز به تغییر نوع دارو داشتند.
در مطالعه دیگر که با روش تزریق عضلانی 5 روزه متوتروکسات یک هفته در میان انجام شد 2/1% از بیماران نیاز به تغییر دارو به اکتینومایسین D پیدا کردند (16)؛ اما در مطالعه حاضر در گروه اول 6/6% و در گروه دوم 1/7% موارد نیاز به تغییر نوع دارو به اکتینومایسین پیدا نمودند.
در مطالعه کنونی، افزایش میزان یک و نیم برابر دارو در گروه تزریق هفتگی بیشتر بود (1/42% در مقابل 9/9%) که از نظر آماری تفاوت معنی‌داری بین دو گروه وجود داشت. دلیل این مسئله شاید بدین‌گونه توجیه شود که در تزریق منفرد هفتگی میزان کاهش -hCG نسبت به تزریق دو هفته یکبار کمتر بود و به دلیل عدم پاسخ مناسب، به ناچار در فواصل کوتاه‌تر و مکرر میزان دارو به یک و نیم برابر افزایش پیدا می‌کرد.
در مطالعه حاضر نیاز به شیمیدرمانی ترکیبی در گروه دوم بیشتر بود؛ ولی از نظر آماری تفاوت معنی‌داری وجود نداشت.
مطالعات متعددی در مورد درمان مبتلایان به بیماری تروفوبلاستیک بارداری بدون متاستاز انجام شده است که در همه موارد معتقدند که شیمیدرمانی تک دارویی روشی مفید، مناسب و قابل تحمل برای بیماران است. به‌طور کلی میزان سمیت دارویی در مطالعه حاضر کم بود که مشابه مطالعه گیلانی و همکاران می‌باشد (11). در هیچ یک از نمونه‌ها تأخیر در درمان و یا تغییر نوع دارو به علت آثار سمی دارو ایجاد نشد. همچنین اختلاف قابل ملاحظه‌ای از نظر عوارض سمی دارو در دو گروه درمانی مورد نظر دیده نشد.
مطالعه Homesley و همکاران میزان بهبودی بیماران تروفوبلاستیک گروه کم خطر را 76-74% گزارش کردند (23). در مطالعه Wong و همکاران این میزان 100-99% بود (3) و مطالعه Alici و همکاران 30/91% موفقیت را گزارش کرد (24). در مطالعه حاضر با درمان تک دارویی در روش عضلانی 9/92 % و با درمان وریدی 4/93% بهبودی کامل دیده شد و بقیه بیماران با درمان چند دارویی بهبودی کامل پیدا کردند. Iurain و همکاران نتایج بهبودی با درمان متوتروکسات یا اکتینومایسین D را 100% گزارش کرده‌اند (21).
در مطالعه Matsui و همکاران دو روش تزریق متوتروکسات هفتگی به میزان mg30 بر متر مربع از سطح بدن و اکتینومایسین تزریقی وریدی دو هفته یکبار مقایسه شد و محققان مطالعه نتیجه‌گیری کردند که 50% از گروه درمان شده با متوتروکسات و 89% از گروه تحت درمان با اکتینومایسین D به درمان پاسخ دادند. این مطالعه داروی اکتینومایسین را درمان مؤثر و کم عارضه و جایگزین متوتروکسات معرفی کرده است (17).
در مطالعه حاضر کلیه بیماران مورد مطالعه با رژیم شیمیدرمانی تک دارویی و در موارد لزوم تبدیل آن به رژیم چند دارویی بهبودی کامل یافتند و در طی مدت پیگیری (2 سال در گروه اول و یکسال در گروه دوم) عود بیماری در هیچ یک از موارد دیده نشد؛ که خود دلالت بر پاسخ مناسب بیماری تروفوبلاستیک در گروه کم خطر و حتی با خطر متوسط به شیمیدرمانی دارد.
اثر بخشی تزریق منفرد هفتگی عضلانی متوتروکسات به عنوان خط اول درمان در بیماران مبتلا به بیماری تروفوبلاستیک بارداری در گروه کم خطر و با خطر متوسط با روش‌های دیگر شیمیدرمانی تقریباً مشابه است. این رژیم همراه با عوارض و سمیت کمتر دارو، کاهش هزینه درمان و تعداد مراجعات کمتر بیماران می‌باشد. لذا توصیه می‌شود با تجهیز امکانات بهداشتی و آموزشی لازم بررسی بیماران و مراقبین بهداشتی‌ـ درمانی، پیگیری صحیح بیماران تروفوبلاستیک بارداری انجام شود تا بتوان با تشخیص به موقع شروع فعالیت بدخیمی در این بیماران، درمان مناسب را هرچه سریعتر شروع کرد تا در حد امکان از عواقب بعدی بیماری پیشگیری شود. به نظر می‌رسد که لازم است مطالعات وسیع‌تر و با تعداد بیماران بیشتر جهت انتخاب بهترین روش درمان می‌تواند انجام پذیرد.
در پایان از همکاری صمیمانه کارکنان بخش جراحی زنـان و کلینیـک تومور در جمـع‌آوری اطلاعـات و سرکار خانم مشتاقی در امر تایپ این مجموعه قدردانی و تشکر می‌شود.
