Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

Evaluating the prevalence of macroprolactinemia and hyperprolactinemia and comparing their clinical and radiological signs in infertile women

Authors
Morteza Taghavi 1
Hossein Ayat-Allahi 2
Mohammad Khadjeh Dalouie 3
1 Endocrine Research Center, Faculty of Medicine, Mashad University of Medical Sciences, Mashad, Iran
2 Department of Pathology, Faculty of Medicine, Mashad University of Medical Sciences, Mashad, Iran
3 Department of Biostatistics, Faculty of Medicine, Mashad University of Medical Sciences, Mashad, Iran
Abstract
Introduction: Prolactin exists in three different molecular forms, i.e., monomeric, big and big big (macroprolactin) in human serum. Macroprolactin is a complex of prolactin and IgG and may account for a significant proportion of idiopathic hyperprolactinemia. Its biological activity is considered low or absent, but it is measured alongside free prolactin in common immunoassay methods, thus can wrongly lead to high prolactin detection, expensive explorations and ineffec-tive treatments. Conventionally, the diagnosis of macroprolactinemia has been done by gel filtra-tion chromatography, which could not be used routinely. Recently polyethylene glycol (PEG) has been employed to precipitate macroprolactin, allowing its detection rapidly, trustworthily and inexpensively. The objectives of the present study have been to evaluate the prevalence of macroprolactinemia in infertile women with hyperprolactinemia through identification with PEG and to compare the clinical (Galactorrhea and oligomenorrhea) and radiological findings (Sella turcica MRI). Materials & Methods: 17 infertile women with hyperprolactinemia were investigated for macro-prolactin by using PEG. Prolactin was measured before and after precipitation of macroprolactin by PEG. A prolactin recovery >60% after precipitation was an indicator of macroprolactinemia. The results were analyzed by SPSS software and p < 0.05 was considered significant. Results: Macroprolactinemia was diagnosed in six (35%) women. In true hyperprolactinemic women (11women), galactorrhea occurred in 81.8% and oligomenorrhea in 90.9% of them, but in macroprolactinemic women galactorrhea occurred in 33.3% and oligomenorrhea in 16.6%. In addition, normal pituitary images were found in 45.5% of the patients who had true hyperpro-lactinemia; however, 100% of the women with macroprolactinemia had normal pituitary images. Conclusion: Macroprolactinemia evaluation by PEG in infertile women with hyperprolactinemia is recommended before extensive diagnostic and therapeutic procedures.
Keywords
Galactorrhea
Hyperprolactinemia
Infertility
Macroprolactin
Macroprolactinemia
Oligomenorrhea
polyethylene glycol
prolactin

زمینه و هدف

هیپرپرولاکتینمی یکی از علل شایع گالاکتوره (خروج شیر از پستانها)، آمنوره و ناباروری در زنان محسوب می‌شود (1). با استفاده از کروماتوگرافی ژل فیلتراسیونی (GFC) ، پرولاکتین در سه اندازه مولکولی جدا شده است. پرولاکتین کوچک دارای وزن مولکولی kD23 است و در افراد طبیعی حدود 90% پرولاکتین سرم را تشکیل می‌دهد (1). پرولاکتین بزرگ دارای وزن مولکولی kD65-45 بوده و کمتر از 10% پرولاکتین سرم را تشکیل می‌دهد و فرم پرولاکتین خیلی بزرگ دارای وزن مولکولی kD170-150 بوده و درصد کوچک ولی متغیری از پرولاکتین سرم را تشکیل می‌دهد (2،3).

ماکروپرولاکتین در اکثر مطالعات، کمپلکس پرولاکتین و IgG معرفی شده است (4،5) ولی در بعضی از مطالعات افزایش میزان اتصال پرولاکتین به گلوکز یا تجمع و اتصال چند پرولاکتین نیز به‌عنوان علت آن ذکر شده است (7-4). ماکروپرولاکتین کلیرانس کمتری نسبت به پرولاکتین منومر دارد (10-8، 6) و از آنجا که به علت وزن مولکولی بالا محدود به داخل عروق می‌باشد، احتمالاً قادر به اتصال با گیرنده‌های پرولاکتین نبوده و بیواکتیویته آن نیز کمتر است (2،4،11،12).

در بعضی از بیماران مبتلا به هیپرپرولاکتینمی، ماکروپرولاکتین فرم غالب پرولاکتین سرم (بیش از 85% کل پرولاکتین سرم) را تشکیل می‌دهد (1). در این بیماران سطح گونادوتروپینها و هورمون‌های جنسی طبیعی گزارش شده است (13،14) ولی ممکن است علایم بالینی اندکی به‌صورت اختلال عملکرد جنسی، گالاکتوره و استئوپروز رخ دهد (1،2).

در کل مطالعات انجام شده شیوع ماکروپرولاکتینمی (هیپرپرولاکتینمی کاذب) در هیپرپرولاکتینمی حدود 25-5% بوده است (2،15). شیوع ماکروپرولاکتینمی در زنان باردار 7/2% (16)، هیپرپرولاکتینمی دارویی 7/2% (9)، نوع ایدیوپاتیک 16% (17،9)، در پرولاکتینما 7/2% (9) و در جمعیت طبیعی 3/1% گزارش شده است.

برای تشخیص جزء ماکروپرولاکتین از روش کلاسیک یا GFC استفاده می‌شود که روش ایده‌آلی برای استفاده معمول آزمایشگاهی نیست و وقت و هزینه زیادی را می‌طلبد (18).

اخیراً از یک روش جایگزین به‌صورت وسیع برای تشخیص ماکروپرولاکتینمی استفاده می‌شود. این روش رسوب ماکروپرولاکتین با پلی‌اتیلن‌گلیکول (PEG) است (19). در این روش پلی‌اتیلن‌گلیکول به‌عنوان یک حلال قوی با اشباع محلول سبب بیرون راندن ماکرو-پرولاکتین از محلول می‌شود و آن را رسوب می‌دهد (20). در اکثر مطالعات نتایج حاصله از این روش قابل مقایسه با روش GFC بوده است (2،12).

اندازه‌گیری پرولاکتین سرم یکی از آزمایشات اصلی است که در بررسی‌های آزمایشگاهی ناباروری اولیه درخواست می‌شود. در روش‌های مرسوم ایمونواسی برای اندازه‌گیری پرولاکتین، ماکروپرولاکتین نیز محاسبه می‌گردد؛ لذا در تشخیص افتراقی هیپرپرولاکتینمی در بیماران نابارور باید احتمال ماکروپرولاکتینمی را نیز مدنظر داشت. عدم توجه به ماکروپرولاکتینمی در ناباروری توأم با هیپرپرولاکتینمی می‌تواند منجر به اقدامات تشخیصی و درمانی غیرضروری مانند مصرف طولانی مدت آگونیست‌های دوپامین گردد و بررسی و درمان علت اصلی ناباروری را به تعویق اندازد.

در مورد ماکروپرولاکتینمی در ناباروری، مطالعات بسیار محدود و در حد گزارشات موردی است.

هدف از این مطالعه تعیین میزان تداخل اثر ماکروپرولاکتینمی در بیماران نابارور در زمینه هیپرپرولاکتینمی با روش رسوب پلی‌اتیلن‌گلیکول در بیماران بود.

روش بررسی

در این مطالعه 17بیمار مبتلا به هیپرپرولاکتینمی و ناباروری اولیه که در طول 18 ماه (دی ماه 84 تا خرداد 85) ارجاعی به علت سطح بالای پرولاکتین در بررسی‌های اولیه، از مراکز درمان ناباروری و مطب پزشکان متخصص زنان به کلینیک غدد بیمارستان قائم مشهد انتخاب شدند. از آنجا که در مطالعات متعدد نشان داده شده است که ماکروپرولاکتین در پرولاکتین سرمی کمتر از µg/L35 (mU/L700) جزء قابل ملاحظه‌ای از پرولاکتین سرم را تشکیل نمی‌دهد فقط بیمارانی انتخاب شدند که سطح سرمی پرولاکتین در آزمایشات اولیه ناباروری آنها بیش از این مقدار بوده است (22) و مقادیر کمتر وارد مطالعه نشدند.

در تمام بیماران پس از گرفتن شرح حال (گالاکتوره و وضعیت قاعدگی) و معاینه فیزیکی، پرولاکتین سرم به روش ایمونورادیومتریک (IRMA) با کیت شرکت کاوشیار تحت شرایط استاندارد مجدداً در حالت ناشتا اندازه‌گیری شد و سپس l200 از سرم با حجم مشابهی از پلی‌اتیلن‌گلیکول 6000 (Merck, Germany) در 4/7pH= مجاور گردید و به‌مدت 10 دقیقه در حرارت اتاق انکوبه و سپس به مدت 15 دقیقه سانتریفیوژ (g1800) انجام و پس از رسوب، مجدداً پرولاکتین در مایع روی مخلوط اندازه‌گیری شد و تفاوت این دو به صورت درصد حاصله (Recovery Rate %) بیان گردید.

پلی‌اتیلن گلیکول به علت خاصیت انحلال زیاد سبب اشباع شدید محلول می‌گردد و مواد با حلالیت کمتر مانند ماکروپرولاکتین را بیرون رانده و رسوب می‌دهد. در صورتی که درصد پرولاکتین اندازه‌گیری شده بعد از رسوب کمتر یا مساوی 40% پرولاکتین کل بود (یعنی میزان رسوب پرولاکتین پس از مجاورت با پلی‌اتیلن گلیکول بیشتر از 60% بود) وجود ماکروپرولاکتینمی اثبات می‌شد (22) و در غیر این صورت بیمار به عنوان هیپرپرولاکتینمی واقعی در نظر گرفته می‌شد.

پس از انجام آزمایشات، تمام بیماران تحت MRIاز ناحیه زین ترکی و هیپوتالاموس قرار گرفتند و سپس یافته‌های کلینیکی و رادیولوژی در دو گروه ماکروپرولاکتینمی و هیپرپرولاکتینمی واقعی با یکدیگرمقایسه شدند.

متغیرهای بالینی گالاکتوره، اولیگومنوره (مدت سیکل ماهانه بیش از 35 روز) تعریف شده‌اند.

روشهای آماری: ویژگی‌های مورد نظر بیماران براساس شاخص‌های مرکزی، پراکندگی و توزیع فراوانی بیان گردیده است. برای بیان متغیرهای گالاکتوره، اختلال قاعدگی و یافته‌های غیرطبیعی در رادیولوژی در دو گروه، از آزمون دقیق فیشر استفاده شده است. در تمامی محاسبات 05/0p< به عنوان سطح معنی‌داری در نظر گرفته شده است.

نتایج

در 17 بیمار تحت بررسی سن بیماران 40-20 سال و متوسط سن بیماران 26 سال بود. میزان پرولاکتین سرم در تمام بیماران قبل از رسوب g/L420- 35 و پس از رسوب g/L360- 6 بود. در تمامی بیماران پس از رسوب مقدار پرولاکتین کمتر از زمان قبل از رسوب گزارش گردید.

در 6 بیمار میزان پرولاکتین پس از رسوب با پلی‌اتیلن‌گلیکول بیش از 60% کاهش یافت و وجود ماکروپرولاکتین اثبات گردید. در این بیماران پرولاکتین سرم پس از رسوب از 68 به 20، از 35 به 15، از 240 به از 200 به از 109 و از 35 به g/L 6 سقوط کرد. در4 بیمار پرولاکتین بعد از رسوب به محدوده طبیعی رسید (جدول 1).

سطح سرمی پرولاکتین به‌طور متوسط در این گروه g/L114 بود و پس از رسوب به g/L23 کاهش یافت یعنی به‌طور متوسط 80% رسوب در روش PEG رخ داد.

در تمام بیماران مبتلا به ماکروپرولاکتینمی MRI طبیعی گزارش گردید. فقط دو نفر از بیماران دچار ماکروپرولاکتینمی دارای گالاکتوره (3/33%) و 1 بیمار دارای اولیگومنوره بود (6/16%(.

11 بیمار مبتلا به هیپرپرولاکتینمی واقعی بودند. سطح سرمی پرولاکتین به‌طور متوسط در این گروه g/L140 بود و پس از رسوب به g/L102 کاهش یافت. یعنی به‌طور متوسط 29% رسوب با PEG رخ داد. 8/81% این افراد مبتلا به هیپرپرولاکتینمی واقعی دارای گالاکتوره و 9/90% آنها دارای اولیگومنوره بودند. در 6 نفر (5/54%) از این بیماران در MRI وجود آدنومای هیپوفیز اثبات گردید.

شیوع گالاکتوره در بیماران ماکروپرولاکتینمی کمتر از بیماران هیپرپرولاکتینمی واقعی بود ولی این تفاوت، از نظر آماری معنی‌دار نبود که علت آن می‌تواند تعداد کم نمونه باشد. شیوع اولیگومنوره در بیماران ماکروپرولاکتینمی به طور معنی‌داری کمتر از بیماران هیپرپرولاکتینمی واقعی بود (01/0p<).

یافتن هیپوفیز نرمال در رادیولوژی در بیماران ماکروپرولاکتینمی به طور معنی‌داری بیشتر از بیماران هیپروپرولاکتینمی واقعی بود (05/0p<).

بحث

هیپرپرولاکتینمی واقعی با وجود پرولاکتین منومر زیاد در سرم مشخص می‌شود (3،1). ماکروپرولاکتین نوعی پرولاکتین با وزن مولکولی زیاد و فعالیت بیولوژیکی کم است که در روش‌های مرسوم ایمونواسی به همراه پرولاکتین منومر در آزمایش شرکت می‌کند. غلظت ماکروپرولاکتین معمولاً با روش کروماتوگرافی ژل فیلتراسیون (GFC) تعیین می‌شود و می‌تواند 99-5% کل پرولاکتین سرم را تشکیل دهد (9).

نتایج مطالعات انجام شده نشان می‌دهد که بیماران مبتلا به ماکروپرولاکتینمی را نمی‌توان فقط با توجه به علایم بالینی از هیپرپرولاکتینمی واقعی افتراق داد؛ چون تعدادی از این بیماران دارای علایم خفیف اولیگومنوره و گالاکتوره نیز می‌باشند (2،23،24) و حتی در بعضی از مطالعات شیوع اولیگومنوره و گالاکتوره بیشتر از بیماران هیپرپرولاکتینمی واقعی بوده است (25). در این مطالعه علایم بالینی بیماران ماکروپرولاکتینمی به‌صورت قابل ملاحظه‌ای کمتر از بیماران هیپرپرولاکتینمی واقعی بوده است.

چون 20- 10% افراد طبیعی دراتوپسی هیپوفیز دارای میکروآدنوم نیز می‌باشند؛ لذا در بیماران هیپرپرولاکتینمی نیز ممکن است وجود همزمان انسیدانتالومای هیپوفیز، تشخیص را دشوارتر کند به‌طوریکه در یک مطالعه در 20% بیماران ماکروپرولاکتینمی یافته‌های غیرطبیعی در سی‌تی‌اسکن بیماران وجود داشته است. در این مطالعه اختلالات رادیولوژیک در بیماران ماکروپرولاکتینمی به صورت قابل ملاحظه‌ای کمتر از بیماران هیپرپرولاکتینمی واقعی بوده است (25).

همچنین در این بیماران ممکن است کاهش پرولاکتین سرم و بهبود گالاکتوره با درمان با آگونیست‌های دوپامین رخ دهد. لذا ماکروپرولاکتینمی می‌تواند منجر به اختلال در امر تشخیص و درمان گردیده (3) و منجر به صرف وقت و هزینه زیاد و انجام درمان‌های غیرصحیح و حتی بندرت جراحی‌های غیرضروری گردد (28-26).

در افراد نابارور ممکن است حین بررسی‌های معمول برای ناباروری، هیپرپرولاکتینمی تشخیص داده شود. در چنین مواردی بیمار معمولاً پس از عکسبرداری‌های تشخیصی با تشخیص هیپرپرولاکتینمی تحت درمان قرار می‌گیرد و اقدامات تشخیصی و درمانی ناباروری دیگری انجام نمی‌شود؛ در صورتی که علت هیپرپرولاکتینمی می‌تواند ماکروپرولاکتینمی باشد.

روش استاندارد تشخیص میزان ماکروپرولاکتین در سرم GFC است؛ ولی این روش وقت و هزینه زیادی را طلب می‌کند و در هر آزمایشگاهی قابل انجام نیست (18). اخیراً از روش رسوب با پلی‌اتیلن‌گلیکول برای تعیین مقدار ماکروپرولاکتین سرم استفاده می‌شود که روشی ارزان و نسبتاً دقیق محسوب می‌شود و نتایج حاصله از آن در اکثر موارد قابل مقایسه با روش GFC بوده است (21،2).

در این مطالعه در 17 بیمار مبتلا به ناباروری و هیپرپرولاکتینمی از این روش برای تعیین میزان ماکروپرولاکتین استفاده شد. با این روش در 35% بیماران وجود ماکروپرولاکتینمی اثبات گردید و علایم رادیولوژیک و بالینی این بیماران نیز کمتر از بیماران دیگر بود.

مطالعات زیادی در مورد ماکروپرولاکتینمی و هیپرپرولاکتینمی در بیماران مختلف انجام شده است. ماکروپرولاکتینمی در مطالعه‌ای در مجارستان در 23% (29)، در اسپانیا در 20% (30)، در انگلستان در 21% (31)، در ایرلند در 24% (32) و در برزیل در 46% (33) بیماران هیپرپرولاکتینمی شیوع داشته است.

در مقایسه علایم بالینی دو گروه مبتلا به هیپرپرو-لاکتینمی واقعی و ماکروپرولاکتینمی علایم بالینی به‌صورت قابل ملاحظه‌ای در گروه ماکروپرولاکتینمی کمتر از گروه هیپرپرولاکتینمی واقعی بوده است. تفاوت یافته‌های رادیولوژیک در دو گروه نیز قابل ملاحظه بوده است. علی‌رغم این، در مورد ماکروپرولاکتینمی در ناباروری مطالعات اندک است.

در بیماران ماکروپرولاکتینمی باروری معمولاً حفظ می‌شود؛ به گونه‌ای که در یک مطالعه در فرانسه در 68% بیماران ماکروپرولاکتینمی قدرت باروری وجود داشته است (34). در یک گزارش موردی بیماری با هیپرپرولاکتینمی و ناباروری توصیف شده است که با درمان یک ساله با آگونیست‌های دوپامینرژیک علی‌رغم کاهش پرولاکتین سرم باروری رخ نداده است و بررسی‌های بعدی نشانگر ماکروپرولاکتینمی بوده است (35).

نتیجه‌گیری

در این مطالعه با روش رسوب ماکروپرولاکتین با پلی‌اتیلن‌گلیکول فراوانی ماکروپرولاکتینمی در بیماران هیپرپرولاکتینمی 35% بوده است و شیوع علایم بالینی و رادیولوژیک به‌صورت قابل ملاحظه‌ای در بیماران ماکروپرولاکتینمی کمتر از بیماران هیپرپرولاکتینمی واقعی بوده است. لذا غربالگری برای ماکروپرولاکتین در تمام بیماران نابارور در زمینه هیپرپرولاکتینمی به‌ویژه در مواردی که بیماران علایم بالینی و رادیولوژیک معمول را ندارند، روش ارزان و آسان رسوب با پلی‌اتیلن‌گلیکول توصیه می‌شود تا از اقدامات تشخیصی و درمانی غیرضروری و عدم بررسی و درمان علت اصلی ناباروری جلوگیری گردد.

تشکر و قدردانی

با تشکر از مرکز تحقیقات غدد و متابولیسم مشهد.

  1. Luciano AA. Clinical presentation of hyperprolactine-mia. J Reprod Med. 1999;44:1085-90.
  2. Suliman AM, Smith TP, Gibney Y, Mc Kenna TJ. Frequent misdiagnosis and mismanagement of hyper-prolactinemic patients before the introduction of macroprolactin screening: application of a new strict laboratory definition of macroprolactinemia. Clin Chem. 2003;49(9):1504-9.
  3. Fahie-Wilson MN, John R, Ellis AR. Macroprolactin; high molecular mass forms of circulating prolactin. Ann Clin Biochem. 2005;42(pt 3):175-92.
  4. Leite V, Cosby H, Sobrinho LG, Fresnoza A, Amparo Santos M, Friesen HG. Characterisation of big, big prolactin in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol. 1992;37:365-72.
  5. Bonhoff A, Vuille JC, Gomez F, Gellersen B. Identi-fication of macroprolactin in a patient with asympto-matic hyperprolactinaemia as a stable PRL-IgG comp-lex. Exp Cin Endocrinol Diabetes. 1995;103:252-5.
  6. Carlson HC, Markoff E, Lee W. On the nature of serum prolactin in two patients with macroprolactinaemia. Similar results in fresh serum (chromatography within 2 hours of phlebotomy) and after storage at -20°C for 12 months. Fertil Steril. 1992;58:78-87.
  7. Cavaco B, Leite V, Amparo Santos M, Arranhado E, Sobrinho LG. Some forms of big big prolactin behave as a complex of monomeric prolactin with an immuno-globulin G in patients with macroprolactinaemia or prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2342-6.
  8. Hattori N, lkekubo K, lshihara T, Moridera K, Hino M, Kurahacki H. A normal ovulatory woman with hyper-prolactinaemia: presence of anti-prolactin autoantibody and the regulation of prolactin secretion. Acta Endo-crinol. 1992;126:497-500.
  9. Heaney AP, Laing I, Walton L, Self MW, Beardwell CG, Davis JRE. Misleading hyperprolactinaemia in pregnancy. Lancet. 1999;353:720.
  10. Andersen AN, Pedersen H, Djursing H, Andersen BN, Friesen HG. Bioactivity of prolactin in a woman with an excess of large molecular size prolactin, persistent hyperprolactinaemia and spontaneous conception. Fertil Steril. 1982;38:625-8.
  11. Hattori N, lnagaki C. Anti-prolactin autoantibodies cause asymptomatic hyperprolactinaemia: bioassay and clearance studies of PRL-immunoglobulin G complex. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3107-10.
  12. Fraser IS, Lun ZG, Zhou JP, Herington AC, Mc Carron G, Caterson I, et al. Detailed assessment of big big prolactin in women with hyperprolactinemia and normal ovarian function. J Clin Endocrinol Metab. 1989;69:585-92.
  13. Hattori N, Ikekubo K, Ishihara T, Moridera K, Hino M, Kurahachi H. A normal ovulatory woman with hyperprolactinemia: presence of anti-prolactin auto-antibody and the regulation of prolactin secretion. Acta Endocrinol. 1992;126:497-500.
  14. Ismail AAA, Walker PL, Fahie-wilson MN, Jassam N, Barth JH. Prolactin and macroprolactin: a case report of hyperprolactinaemia highlighting the interpre-tation of discrepant results. Ann Clin Biochem. 2003; 40(pt 3):298-300.
  15. Hattori N. The frequency of macroprolactinaemia in pregnant women and the heterogeneity of its etiologies. J. Clin Endocrinol Metab. 1996;81:586-90.
  16. Hattori N, lkekubo T, lkekubo K, Moridera K, Hino M, Kurahachi H. Autoantibody to human prolactin in patients with idiopathic hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1226-9.
  17. Freeman ME, Kanyicska B, Levant A, Nabgy G. Prolactin: structure, function and regulation of secre-tion. Physiol Rev. 2000;80:1523-631.
  18. Bjoro T, Johansen E, Frey HH, Turter A, Torjesen PA. Different responses in little and bigbig prolactin to metoclopramide in subjects with hyperprolactinemia due to 150-170 kD (bigbig) prolactin. Endocrinol (copenh). 1993;128:308-12.
  19. Atha DH, lngham KC. Mechanism of precipitation of proteins by polyethylene glycols. J Biol Chem. 1981; 256:12108-7.
  20. Fahie-Wilson MN, Soule SG. Macroprolactinaemia: contribution to hyperprolactinaemia in a district gene-ral hospital and evaluation of a screening test based on precipitation with polyethylene glycol. Ann Clin Biochem. 1997;34:252-8.
  21. Toldy E, Locsei Z, Szabolcs I, Kneffel P, Goth M, Szoke D, et al. Macroprolactinemia in the differential diagnosis of hyperprolactinemia. Orv Hetil. 2003;144 (43):2121-7.
  22. Fahie-Wilson MN, Soule SG. Macroprolactinaemia: contribution to hyperprolactinaemia in a district gene-ral hospital and evaluation of a screening test based on precipitation with polyethylene glycol. Ann Clin Biochem. 1997;34: 252-8.
  23. Whitaker MD, Klee GG, Kao PC, Randall RV, Heser DW. Demonstration of biological activity of prolactin molecular weight variants in human sera. J Clin Endocrinol Metab. 1983;58:826-30.
  24. Hauche OM, Rocha AJ, Maia ACM, Maciel RMB, Vieira GH. Screening for macroprolactinaemia and pituitary imaging studies. Clin Endocrinol. 2002;57: 327-31.
  25. Olukoga AO, Kane JW. Macroprolactinaemia: valida-tion and application of the polyethylene glycol precipi-tation test and clinical characterization of the condition. Clin Endocrinol. 1999;51:119-26.
  26. Olukoga AO, Dornan TL, Kane JW. Three cases of macroprolactinaemia. J R Soc Med. 1999;92:342-4.
  27. Guay AT, Sabharwal P, Varma S, Malarkey WB. Delayed diagnosis of psychological erectile dysfunc-tion because of the presence of macroprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2512-4.
  28. Toldy E, Locsei Z, Szabolcs I, Goth MI, Kneffel P, Szoke D ,et al. Macroprolactinemia: the consequences of a laboratory pitfall. Endocrine. 2003;22(3):267-73.
  29. Garcia Menendez L, Diez Hernandez A, Ciriza de los Rios C, Delgado Gomez M, Orejas Garcia A, Fernan-dez Erales AL,et al. Macroprolactin as etiology of hyperprolactinemia. Method for detection and clinical characterization of the entity in 39 patients.Rev Clin Esp. 2003;203(10):459-64.
  30. Strachan MW, Teoh WL, Don-Wauchope AC, Seth J, Stoddart M, Beckett GJ.Clinical and radiological features of patients with macroprolactinaemia. Clin Endocrinol. 2003;59(3):339-46.
  31. Smith TP, Suliman AM, Fahie-Wilson MN, McKenna TJ. Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(12):5410-5.
  32. Hauache OM, Rocha AJ, Maia AC, Maciel RM, Vieira JG. Screening for macroprolactinaemia and pituitary imaging studies. Clin Endocrinol. 2002;57(3): 327-31.
  33. Sophie Vallette-Kasic, Isabelle Morange-Ramos, Adel Selim, Ginette Gunz, Sophie Morange, et al. Macro-prolactinemia Revisited: A Study on 106 Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):581-8.
  34. Khandwala HM. Macroprolactinemia in a patient with infertility and hyperprolactinemia.South Med J. 2006; 99(11):1282-4.
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 8, Issue 2
Summer 2007
Pages 128-134