برای ایجاد بارداری به وجود اندومتر دارای فاز پرولیفراتیو و سپس فازلوتئال نیاز است. تکامل اندومتر در فاز فولیکولر توسط استرادیول تولید شده از تخمدانها، صورت می‌گیرد. سپس اندومتر ضخیم و اکوژن می‌شود و توانایی پذیرش جنین را پیدا می‌کند که در این مرحله وجود پروژسترون الزامی است (1،2).
امروزه حمایت از فازلوتئال در سیکل‌های تحریک تخمک‌گذاری و IUI اکثراً توسط فرآورده‌های پروژسترونی انجام می‌شود که میزان بارداری را بالا برده و شانس سقط را کاهش می‌دهد (2). پروژسترون را می‌توان به صورت خوراکی، عضلانی یا واژینال تجویز نمود (3). البته در رابطه با انتخاب بهترین نوع پروژسترون در مطالعات مختلف و بین صاحبنظران اختلاف نظر وجود دارد (4). در بعضی مطالعات تجویز نوع واژینال به علت بالا بودن سطح پروژسترون در بافت اندومتر نسبت به انواع دیگر ارجح شناخته شده است (3)؛ ولی طبق بعضی مطالعات دیگر تجویز پروژسترون واژینال یا خوراکی به‌طور معنی‌داری
با شانس لانه‌گزینی کمتر جنین منتقل شده در سیکل‌های IVF همراه بوده است (2،5). چند کارآزمایی‌های تصادفی دیگر نیز نشان می‌دهد که تجویز پروژسترون عضلانی بالاترین میزان پروژسترون را در سطح سرمی ایجاد می‌کند و در مقایسه با پروژسترون واژینال با پیامدهای بهتر حاملگی همراه بوده است. البته با توجه به اینکه این دارو باید روزانه تزریق شود که علاوه بردردناک بودن، گاهی ممکن است منجر به واکنش‌های موضعی یا حتی آبسه‌های استریل گردد (6)، بعضی پروژسترون طولانی اثر را به عنوان جایگزین پیشنهاد می‌کنند، 17-α هیدروکسی پروژسترون کاپروات (17-HPC) از این دسته مشتقات پروژسترونی است و استریفیه شدن پروژسترون با کاپروئیک اسید باعث طولانی‌تر شدن اثر آن می‌شود. از طرفی این ترکیب دارویی توسط تکنیک‌های معمول سنجش پروژسترون در خون قابل اندازه‌گیری نبوده و این به ما کمک می‌کند که عملکرد کورپوس لوتئوم را در گروه درمان شده نیز بتوانیم ارزیابی کنیم (7). این ترکیب در درمان سقط‌های تکراری بدون اثرات تراتوژن و پیشگیری از زایمان پیش از موعد پیشنهاد شده است (8،9).
در مطالعه‌ای توسط Abate و همکاران در سال 1997، نتایج درمان با 17-HPC درصد بالاتری از بارداری را در مقایسه با پروژسترون روغنی در روش‌های کمک باروری به همراه داشت؛ بنابراین آنها استفاده از 17- HPC را برای حمایت فاز لوتئال توصیه کردند (10). در مطالعه Costabile و همکاران نیز اختلافی در نتایج بارداری در حمایت از فاز لوتئال با 17-HPC یا پروژسترون روغنی در سیکل‌های IVF مشاهده نشد و در نتیجه آنها نیز توصیه به جایگزینی 17-HPC به جای پروژسترون روغنی نمودند (1).
اما با توجه به اینکه طبق بررسی‌های به عمل آمده، در ایران مطالعه‌ای روی این دارو انجام نشده است و در سایر مطالعات خارج از کشور هم برای جایگزینی آن مطالعات وسیعتری را لازم دانسته‌اند، مطالعه حاضر با هدف مقایسه تاثیر 17 HPC با پروژسترون روغنی که در سیکل‌های تحریک تخمک‌گذاری و IUI توسط بعضی از مراکز مورد استفاده قرار می‌گیرد انجام شد.
مطالعه حاضر از نوع کارآزمایی بالینی تصادفی بود که پس از اخذ موافقت‌نامه کمیته منطقه‌ای اخلاق در پژوهش‌های پزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد انجام شد. جمعیت مورد مطالعه، کلیه مراجعه‌کنندگان برای درمان ناباروری به مرکز تحقیقاتی درمانی ناباروری منتصریه وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مشهد از شهریور 1384 تا مهر ماه 1385 بودند که در این مرکز کاندیدای تحریک تخمک‌گذاری و IUI شدند. معیارهای ورود به مطالعه سن کمتر از 40 سال، مدت ناباروری کمتر از 10 سال، داشتن رحم طبیعی و لوله‌های فالوپ باز بود. اسپرم تزریقی همسر در تمام نمونه‌های مطالعه پس از آماده‌سازی اسپرم بیشتر از 10 میلیون در میلی لیتر بود.
نوع و علت ناباروری با استفاده از شرح حال، معاینه و آزمایش‌های درخواستی، مشخص و در پرسشنامه‌های مربوطه ثبت شد. حجم نمونه با اطمینان 95% برای هر گروه درمانی 81 بیمار به دست آمد و نمونه‌های واجد شرایط وارد سیکل تحریک تخمک‌گذاری (با کلومیفن) و IUI شدند. این افراد در روز دوم یا سوم سیکل قاعدگی تحت بررسی سونوگرافی ترانس واژینال (دستگاه هیتاچی EUB405 با فرکانس 6.5 MHZ ساخت کشور ژاپن) قرار گرفتند و در صورتیکه ضخامت اندومتر کمتر از mm6 و فولیکول‌های تخمدان کمتر از mm10 بود، قرص کلومیفن سیترات به میزان روزانه mg100 در روزهای 7-3 سیکل قاعدگی برای فرد تجویز و در روز 12 سیکل مجدداً تحت سونوگرافی واژینال قرار می‌گرفتند و درصورت بالغ شدن حداقل یک فولیکول (رسیدن قطر فولیکول غالب به mm20-18)، آمپول hCG (IU5000، عضلانی) تجویز می‌شد و 36-34 ساعت بعد بیماران برای انجام IUI مراجعه می‌کردند. در این مرحله بیمارانی که این شرایط را نداشتند از مطالعه خارج می شدند. بعد از انجام IUI که با کاتتر والاس (SIMS, England) و آماده‌سازی اسپرم به روش گرادیان غلظتی با استفاده از محلول Pure sperm ساخت شرکت Nidacon Sweden انجام شد، در این مرحله بیماران به طور تصادفی (به تفکیک زوج و فرد بودن شماره پرونده بیماران) به دو گروه درمانی اختصاص داده شدند و شیوه تخصیص مساوی تا رسیدن به حجم نمونه مورد نیاز ادامه یافت. به گروه اول 17-HPC (با نام تجارتی پرولوتون
(Schering, Germany)، از روز بعد از IUI به میزان هفته‌ای mg250 و برای گروه دیگر پروژسترون روغنی (ایران هورمون، ایران) روزانه mg50 عضلانی تزریق شد. 16 روز بعد از IUI آزمایش -hCG برای بررسی وقوع بارداری انجام گردید که در صورت افزایش سطح -hCG سرم به بیش از mIU/ml100 به عنوان بارداری شیمیایی1 تلقی می‌شد و حمایت فازلوتئال با همان داروی دریافتی ادامه می‌یافت و سونوگرافی واژینال برای بررسی وضعیت جنین در هفته‌های 7-6 بارداری انجام می‌شد که در صورت وجود مشاهده جنین زنده به عنوان بارداری بالینی2 شناخته می‌شد و در صورت وجود ضربان قلب، حمایت فازلوتئال تا هفته 12 ادامه می‌یافت. کنترل بارداری نیز تا هفته 20 در این مرکز انجام می‌شد و در صورت رسیدن به این حد به عنوان بارداری در حال پیشرفت3 درنظر گرفته می‌شد.
رضایتمندی بیماران با استفاده از یک سئوال هنگام ویزیت هفته 12 که بر روی یک مقیاس دیداری صفر تا 10 نمره‌گذاری شده بود (صفر عدم رضایت، کمتر از 3 رضایت کم، 6-3 رضایت متوسط و بالاتر از 6 رضایت زیاد و 10 رضایت کامل را نشان می‌داد) سنجیده می‌شد.
اطلاعات پس از جمع‌آوری با آزمون‌های آماری 2، t و دقیق فیشر تجزیه و تحلیل شدند و نتایج با 05/0p< معنی‌دار در نظر گرفته شد.
از 162 واحد پژوهش واجد شرایط 81 مورد با 17-HPC و 81 مـورد بـا پـروژسترون روغنـی تحـت حمایت فاز لوتئال قرار گرفتند.
نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل آماری به‌شرح ذیل می‌باشد: افراد دو گروه درمانی از نظر سن بیمار، سن همسر بیمار، مدت ازدواج، شغل بیمار، شغل همسر بیمار، نوع ناباروری، مدت ناباروری، اقدامات انجام شده قبلی برای ناباروری بیماران، سابقه دیسمنوره، سابقه PMS، سابقه مقاربت دردناک، سابقه خانوادگی اختلال ناباروری، سابقه مصرف داروهای قبلی، مدت سیکل قاعدگی، سابقه بیماری طبی، سابقه جراحی، سابقه مصرف مواد مخدر در همسر بیمار، میزان مقاربت در هفته، سابقه بارداری قبلی، سابقه گالاکتوره، سابقه هیرسوتیسم، نتایج اسپرموگرام، سطح hCG، FSH روز سوم سیکل، LH روز سوم سیکل، هورمون‌های تیروئیدی، سطح پرولاکتین و نتیجه لاپاراسکوپی تفاوت معنی‌داری نداشتند. فقط در مورد سابقه مصرف سیگار در همسر بیماران، تفاوت بین دو گروه معنی‌دار و مصرف در گروه 17-HPC بیشتربود (05/0p<).
در رابطه با نوع ناباروری در گروه 17-HPC، 77 نفر (1/95%) ناباروری اولیه و 4 نفر (9/4%) ناباروری ثانویه و در گروه پروژسترون روغنی 69 نفر (2/85%) ناباروری اولیه و 12 نفر (8/14%) ناباروری ثانویه داشتند.
آزمون دقیق فیشر نشان داد که نوع ناباروری در دو گروه درمانی متفاوت نیست و در رابطه با بقیه عوامل مانند فاکتور ناباروری مردانه، دو گروه اختلاف معنی‌دار نداشتند. در معاینه صفات ثانویه جنسی، تیروئید، پستان و لگن در همه بیماران طبیعی بود.
با توجه به نتایج فوق و با استفاده از آزمون‌های آماری t، 2 و آزمون دقیق فیشر دو گروه درمانی تقریباً معادل هم بودند، در نتیجه مقایسه نتایج بارداری و عوارض آن در دو گروه میسر بود.
در رابطه با نتیجه درمان (جدول 1) تعداد بارداری شیمیایی در گروه درمانی 17-HPC، 15 نفر و در گروه پروژسترون روغنی 18 نفر سطح -hCG بیشتر از 100 (بارداری شیمیایی مثبت) بعد از انجام IUI داشتند که تفاوت دو گروه درمانی از این نظر معنی‌دار نبود.
در رابطه با بارداری بالینی، از بین بیمارانی که بارداری شیمیایی مثبت داشتند، در گروه درمانی 17-HPC، 12 نفر (80%) و در گروه پروژسترون روغنی،
17 نفر (4/94%) دارای اکوی جنین با FHR مثبت (بارداری بالینی) در هفته 7-6 بارداری داشتند.
آزمون 2 نشان می‌دهد که نتیجه وجود بارداری بالینی و وجود FHR در دو گروه معنی‌دار نیست.
در مورد پیامد بارداری در بین بیمارانی که باردار شدند، در گروه درمانی 17-HPC، 3 نفر(20%) دچار سقط شدند. در 12 نفر بارداری بیش از 20 هفته ادامه پیدا کرد. در گروه پروژسترون روغنی، 4 مورد (2/22%) سقط به وقوع پیوست (سه مورد سقط خودبه‌خودی، یک مورد سقط فراموش شده) و در 14 نفر بارداری بیش از 20 هفته ادامه پیدا کرد. در پیگیری تلفنی و مذاکره با مادران، نوزادان متولد شده در هیچ یک از گروه‌های درمانی در زمان تولد ظاهراً مشکلی نداشتند.
در مورد پیامد بارداری بیش از 20 هفته بارداری با انجـام آزمـون 2 تفـاوت معنـی‌داری بیـن دو گـروه مشاهده نشد.
مطابق با جدول 2 در رابطه با عوارض درمان، آزمون 2 نشان داد که عوارض درمان در دو گروه پروژسترون تزریقی تفاوت معنی‌داری دارد (01/0p<).
لازم به ذکر است که در 7 نفر از گروه 17-HPC که باردار نشده بودند پس از قطع دارو خونریزی نامرتب رحمی به صورت لکه بینی وجود داشت که در 3 نفر از آنها بیش از یک هفته طول کشید که این مسئله در هیچ یک از بیماران گروه پروژسترون روغنی مشاهده نشد.
در رابطه با رضایتمندی بیماران در دو گروه درمانی 17-HPC و پروژسترون روغنی، آزمون 2 نشان داد که رضایتمندی بیماران به گروه درمانی وابسته است (05/0p<) (نمودار 1). لازم به ذکر است که عدم رضایت مطلق و رضایت کامل از تزریق پروژسترون در هیچکدام از گروهها وجود نداشت.
بعضی از مطالعات حمایت از فازلوتئال را در سیکل‌های تحریک تخمک‌گذاری و IUI لازم می‌داند (11). شایع‌ترین نوع پروژسترونی که برای حمایت فازلوتئال استفاده می‌شود تجویز روزانه پروژسترون روغنی است (1) که با توجه به تعداد تزریق‌های مورد نیاز، واکنش‌های التهابی و احتمال ایجاد آبسه باعث ناراحتی بیمار می‌شود؛ درحالی که 17-HPC به دلیل اینکه پروژسترونی طولانی اثر است، به تعداد کمتری تزریق نیاز دارد و طبق نتایج مطالعه حاضر عوارض حین درمان (حساسیت عمومی، خارش، کهیر) و آبسه در این گروه درمانی به طور معنی‌داری کمتر و رضایتمندی بیماران به طور معنی‌داری بیشتر از گروه درمانی پروژسترون روغنی بود، در حالی که نتیجه درمان و پیامد حاملگی در دو گروه تفاوت معنی‌دار آماری نداشت.
نتیجه مطالعه حاضر مشابه نتیجه مطالعه Costabile و همکاران در سال 2001 است که دریافتند تفاوت معنی‌داری در نتایج بین حمایت فازلوتئال توسط 17-HPC با دوز mg341، دو بار در هفته و پروژسترون روغنی (mg50، روزانه، عضلانی) وجود ندارد (1)؛ البته در مطالعه ما 17-HPC با دوز mg250، یک بار در هفته تجویز شد که موجب کمتر شدن هزینه‌ها و عوارض تزریق گردید.
طبق مطالعه Abate و همکاران در سال 1997 میزان بارداری با استفاده از 17-HPC در مقایسه با پروژسترون روزانه بیشتر است؛ البته در آن مطالعه نیز اختلاف معنی‌دار نبوده است (10). در مطالعه Abate و همکاران در سال 1999 در مقایسه اثر 17-HPC با دارونما در بیماران IVF، میزان بارداری در گروه درمانی 17-HPC به طور معنی‌داری بالاتر از گروه درمانی با دارونما بود (12).
در مطالعه Propst و همکاران نیز در سال 2001 در مقایسه اثر کرینون (پروژسترون واژینال) و فرآورده‌های عضلانی پروژسترون، نتایج بارداری در گروه دریافت کننده کرینون به طور معنی‌دار نسبت به گروه دریافت کننده پروژسترون عضلانی پایین‌تر بود (13).
در مطالعه Unfer و همکاران در سال 2004 نتایج مقایسه اثر 17-HPC با پروژسترون واژینال در بیماران تحت درمان با روش IVF نشان داد که 17-HPC در این بیماران برای حمایت از فازلوتئال موثرتر از پروژسترون واژینال است (6،11).
در رابطه با افزودن استروژن به پروژسترون و موفقیت بارداری نیز مطالعاتی صورت گرفته است. در مطالعه Prietl و همکاران در سال 1992 برای مقایسه اثر 17-HPC به همراه استرادیول در مقایسه با عدم دریافت استروژن، درصد بارداری به طور معنی‌داری در گروه دریافت کننده 17-HPC به همراه استرادیول بالاتر بود (14).
طبق مطالعه Gorkemil و همکاران نیز در سال 2004 در مقایسه اثر پروژسترون با پروژسترون به همراه استرادیول در حمایت فازلوتئال در سیکل‌هایICSI-ET نشان داد که افزودن استرادیول به پروژسترون برای حمایت فازلوتئال، میزان بارداری را افزایش می‌دهد (15).
در مطالعه Ludwig و همکاران در سال 2001 در حمایت فازلوتئال دریافتند که hCG به اندازه پروژسترون در حمایت فازلوتئال موثر است؛ البته عوارض hCG در رابطه با تحریک بیش از حد تخمدان بیشتر می‌باشد (16).
در مطالعه Simunic و همکاران در سال 2007 مشخص شد تأثیر دو نوع پروژسترون واژینال (ژل Crinone 8% و کپسول Utrogestan) در حمایت فازلوتئال در سیکل‌های IVF تقریباً یکسان است؛ اما قابلیت پذیرش و تحمل ژل Crinone 8% توسط بیماران بیشتر است (17).
در مطالعه Yanushpolsky و همکاران در سال 2006 که به مقایسه ژل واژینال Crinone 8% و مکمل داخل عضلانی پروژسترون در سیکل‌های IVF/ET در زنان زیر40 سال مشخص شد تأثیر این دو نوع پروژسترون در میزان حاملگی، میزان لانه‌گزینی و میزان سقط خودبه‌خودی اوایل حاملگی مشابه است و سطح رضایتمندی در بیمارانی که Crinone 8% دریافت کرده بودند بیشتر و این گروه ناراحتی کمتری را متحمل شده بودند (18).
طبق نتایج مطالعه حاضر و سایر مطالعات، میزان بارداری و سقط، در حمایت فازلوتئال با 17-HPC و پروژسترون روغنی تفاوت معنی‌دار قابل توجهی با هم ندارند؛ ولی چون در روش 17-HPC نیاز به تزریق کمتری می‌باشد، رضایتمندی بیماران بیشتر است و از نظر مقرون به صرفه بودن نیز با توجه به هزینه تزریقات روزانه، این دو دارو تفاوت زیادی با هم ندارند؛ بنابراین شاید بتوان 17-HPC را جایگزین پروژسترون‌های روغنی روزانه نمود. البته باز هم برای این جایگزینی مطالعات وسیعتری لازم است.
شایان ذکر است که یکی از محدودیت‌های مطالعه حاضر کمبود داروی 17-HPC بود که در مقطعی از زمان قابل دسترس نبود و با همکاری مدیریت هلال احمر مشهد این مشکل برطرف شد.
پیشنهاد می‌شود با توجه به دوز توصیه شده 17-HPC در سایر مطالعات مشابه، این پژوهش با دوز mg341، دو بار در هفته انجام شود که شاید نتایج آن تفاوت معنی‌داری با گروه پروژسترون روغنی روزانه داشته باشد و از طرفی با توجه به مورد سوال بودن ساپورت فاز لوتئال در روش IUI همزمان مقایسه این دو دارو با پلاسبو نیز انجام گردد. همچنین مطالعه‌ای مشابه با 17-HPC به جای پروژسترون عضلانی روزانه جهت حمایت فازلوتئال در سیکل‌های IVF پیشنهاد می‌شود.
از معاونت محترم پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مشهد به خاطر حمایت مالی و معنوی پژوهش حاضر، همچنین از کلیه همکاران محترم مرکز ناباروری منتصریه، جناب آقای دکتر محسن جلالی مسئول محترم آزمایشگاه IVF، کلیه پرسنل عزیز و زحمتکش مرکز به خصوص سرکار خانم صبوریان که در این پژوهش همکاری صمیمانه داشتند تشکر و قدردانی می‌شود. از جناب آقای دکتر جباری نیز به خاطر تجزیه و تحلیل آماری پژوهش سپاسگزاری می‌گردد.
