Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

Evaluating Endometrial Hyperplasia in Infertile Women with Polycystic Ovarian Syndrome in Roointan-Arash Hospital

Authors
Ashraf Moeini 1
Mitra Mansoori 2
Bita Eslami 2
Afsaneh Tehranian 2
Akram Seifollahi 2
1 Department of Gyn. & Obs., Medical Sciences/ Tehran University, Roointan-Arash Hospital, Tehran, Iran; Royan Research Center, Endocrinology & Infertility Department, Tehran, Iran
2 Department of Gyn. & Obs., Medical Sciences/ Tehran University, Roointan-Arash Hospital, Tehran, Iran
Abstract
Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common cause of oligoovulation and anovulation in infertile women. Prolonged endometrial exposure to estrogen and unopposed by the inhibitory effects of progesterone in these patients makes them susceptible to endometrial hyperplasia. The objectives of this study, was to determine the prevalence of hyperplasia in PCOS patients and effect of factors such as age, body mass index and endometrial thickness on the abnormality. Materials & Methods: This cross-sectional study was conducted in Roointan-Arash Hospital during 2006 and out of 135 infertile women with PCOS, 106 patients were included in the analysis after considering the exclusion criteria. Patients were admitted in the first week of follicular phase (In patients with amenorrhea, at the time of referral to the clinic) in order to evaluate their endometrial thickness (ET) by transvaginal sonography and endometrial biopsy. The rest of the information was obtained by conducting interviews. The data were tested by χ2, t-test and logistic regression and statistical analysis was performed by using JMP software (Version 4; SAS Institute, USA). P-values less than 0.05 were considered significant. Results: Examination of endometrial biopsies (106) by one pathologist revealed that 46 (43.4%) cases had endometrial hyperplasias (EH), which were subsequently classified into 37 cases of simple and three cases of complex hyperplasias but six cases had cytological atypia. Meanwhile, 53 patients (50%) had proliferative and five (4.7%) had secretory endometria. Two cases, aged 28 and 38 years, were diagnosed as endometrial adenocarcinoma. The patients were divide into two groups with or without EH, except the two with adenocarcinoma. Mean age, BMI, and endometrial thickness were significantly higher in the hyperplasic group. Age >35 years (OR=3.62, p < 0.01), BMI ≥30 (OR=5.86, p < 0.001) and endometrial thickness >7mm (OR=5.86, p < 0.001) were identified as risk factors for endometrial hyperplasia. In multiple logistic regression analysis of age, BMI and ET, age (p < 0.0001) and ET (p < 0.01) were each an inde-pendent factor for the development of endometrial hyperplasia following adjustment for the other two variables. Inter-menstrual spotting and menstrual irregularity were seen in 37 (80.43%) and 45 cases (97.83%) respectively. Conclusion: The chances for EH in infertile women with PCOS will increase by age, obesity and ET thickness more than 7mm. However, age and ET were recognized as independent risk factors for EH.
Keywords
Amenorrhea
Endometrial biopsy
Endometrial hyperplasia
Infertility
Polycystic ovary syndrome
Transvaginal sonography

زمینه و هدف

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) به عنوان شایع‌ترین اندوکرینوپاتی در زنان محسوب می‌گردد که 10-5% زنان سنین باروری را مبتلا می‌کند. به‌علت عدم تخمک‌گذاری ناشی از این سندرم، آندومتر مدت طولانی تحت اثر تماس با استروژن و آثار میتوژنیک حاصل از آن بدون اثرات مهاری پروژسترون فاز لوتئال

قرار می‌گیرد. به این دلیل عدم تخمک‌گذاری ناشی از PCOS عامل خطری عمده در ایجاد هیپرپلازی آندومتر محسوب می‌گردد (1،2).

هیپرپلازی آندومتر پاتولوژی درگیرکننده غدد و استرومای آندومتر می‌باشد (5-3) که ممکن است به عنوان پیشرو و مقدمه‌ای برای کارسینوم آندومتر محسوب گردد (5-4). این خطر در بیماران مبتلا به عدم تخمک‌گذاری طولانی مدت سه برابر جمعیت عمومی زنان است (6). سرطان آندومتر به‌عنوان شایع‌ترین بدخیمی دستگاه تناسلی زنان با میزان بروز 080/39 مورد جدید در سال 2007 آمریکا تخمین زده شده است (7). بنابراین تشخیص زودرس بیماران در معرض خطر سرطان آندومتر ضروری می‌باشد. عوامل خطر عمده ایجادکننده سرطان آندومتر در بیماران PCOS عبارتند از نولی‌پاریتی، چاقی، فشار خون بالا، دیابت، یائسگی دیررس و سابقه فامیلی سرطان آندومتر (8). در اکثر مطالعات انجام شده در سنین قبل و بعد از یائسگی شیوع هیپرپلازی آندومتر در زنان مبتلا به خونریزی غیرطبیعی رحمی (AUB) 20-2 % گزارش شده است (5،9). در مقایسه، شیوع هیپرپلازی آندومتر در زنان جوان‌تر مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بیشتر (7/35%) است (10).

از طرفی زنان در قرن 21 منارک را در سنین پایین‌تری تجربه می‌کنند و تعداد فرزندان کمتری دارند و زمان شیردهی کوتاه‌تری را نیز تجربه می‌کنند و دیرتر منوپوز می‌شوند. حال اگر افزایش تمایل و تقاضای بیماران برای دریافت درمان‌های هورمونی جهت ارتقاء کیفیت زندگی به عوامل ذکر شده اضافه گردد، خطر بالای هیپرپلازی و به‌دنبال آن سرطان آندومتر بیش از پیش نمایان می‌گردد (11).

بر اساس مطالعات انجام شده، در بیماران PCOS افزایش سن و چاقی از عوامل خطر عمده در ایجاد هیپرپلازی آندومتر محسوب می‌شوند (12،13).

به‌نظر می‌رسد پزشک باید اهمیت بالینی عدم تخمک‌گذاری را تشخیص داده و تمام بیماران مبتلا به عدم تخمک‌گذاری را تحت درمان طبی قرار دهد تا از بروز عوارض ناخواسته جلوگیری گردد و غربالگری توسط بیوپسی آندومتر در تمام بیماران PCOS ضروری است و تصمیم به انجام آن نباید تحت اثر سن بیماران قرار گیرد. آنچه اهمیت حیاتی دارد مدت زمانی است که فرد در معرض استروژن محافظت نشده

قرار می‌گیرد.

با توجه به مطالب فوق، ناباروری به علت PCOS یکی از فاکتورهای خطر عمده در ایجاد هیپرپلازی آندومتر می‌باشد و از آنجا که بیماران نابارور اغلب در رده سنی پایینی قرار دارند که تشخیص زودرس و درمان به موقع آنها می‌تواند از عواقب وخیم بیماری پیشرفته در آینده و هزینه‌های سنگین درمان بکاهد؛ لذا هدف این مطالعه بررسی میزان ابتلا و عوامل خطرساز در هیپرپلازی آندومتر در زنان نابارور ایرانی مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مراجعه‌کننده به بیمارستان روئین تن آرش بود.

روش بررسی

این مطالعه از نوع تحلیلی و به روش مقطعی در درمانگاه زنان و زایمان بیمارستان روئین تن آرش وابسته به دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی‌ـ درمانی تهران در طی سال 1385 انجام گردید. از میان بیماران مراجعه‌کننده به کلینیک زنان و زایمان، 135 بیمار مبتلا به PCOS مورد بررسی قرار گرفتند.

معیار تشخیص PCOS براساس معیارهای Rotterdam و شامل موارد زیر بود:

1- قاعدگی نامنظم

2- علائم بالینی هیپرآندروژنیسم مانند آکنه، هیرسوتیسم و آلوپسی

3- ظاهر تیپیک سونوگرافی دو طرفه با تخمدان‌های پر از کیست با تعداد 12 یا بیشتر فولیکول‌های با ابعاد mm9-2 (14).

معیارهای انتخاب زنان مورد مطالعه وجود ناباروری فقط به علت PCOS با رد سایر علل ناباروری همچون عامل مردانه، ‌آندومتریوز و عامل لوله‌ای بود. حداقل مدت ناباروری افراد 2 سال درنظر گرفته شد و افراد تحت درمان با هورمون طی 6 ماه اخیر از مطالعه حذف شدند (24 نفر). اطلاعات شخصی بیماران مانند سن، سن منارک، خونریزی غیرطبیعی مانند لکه‌بینی، آمنوره، الیگومنوره و پلی‌منوره به دقت مورد بررسی

قرار گرفتند. آمنوره به قطع قاعدگی بیش از 3 ماه اطلاق گردید. وزن بیمار بر حسب کیلوگرم و قد بر حسب سانتیمتر اندازه‌گیری و BMI از تقسیم وزن به کیلوگرم بر مربع قد بر حسب متر بیماران

محاسبه گردید.

تمامی بیماران در فاز فولیکولار (هفته اول سیکل قاعدگی) و در بیماران با سابقه عادت ماهیانه نامنظم در اولین ویزیت مورد اندازه‌گیری ضخامت آندومتر توسط یک پروب واژینال MHZ5/6 (Livingstone, Scotland, UK) در مقطع ساژیتال توسط یک متخصص زنان و زایمان واحد قرار گرفتند. بلافاصله پس از تکمیل معاینات بالینی و سونوگرافی، نمونه‌برداری از آندومتر توسط Pipelle ( Unimar Inc., Neuilly-Rn-Tchelle, France) انجام و نمونه‌های بیوپسی توسط متخصص آسیب‌شناسی بررسی گردید.

سپس نتایج با استفاده از آزمون t وχ2 و رگرسیون لجستیک چندگانه با استفاده از برنامه آماری

(SAS Institute. USA) JMP ویرایش 4، مورد بررسی و تجزیه تحلیل آماری قرار گرفتند. مقدار05/0p< به عنوان سطح معنی‌داری در نظر گرفته شد. این مطالعه توسط کمیته اخلاق پزشکی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی‌ـ درمانی تهران مورد تایید و تصویب قرار گرفته بود.

نتایج

از 111 نمونه ارسال شده به آزمایشگاه، 5 نمونه ناکافی بود. بنابراین در آنالیز نهایی تعداد افرادی که در مطالعه وارد شدند 106 مورد می‌باشد که مشخصات دموگرافیک آنها به‌صورت زیر بدست آمد. متوسط سن افراد 33/5±56/32، متوسط BMI 79/3±43/28، سن منارک 97/2±79/12 و همچنین مدت ناباروری اولیه در افراد شرکت‌کننده 01/5±98/7 سال و مدت ناباروری ثانویه 06/4±91/6 سال بود. 04/16% الگوی قاعدگی منظم و 96/83% قاعدگی نامنظم داشتند. از 106 نمونه بیوپسی آندومتر، 46 مورد (4/43%) هیپرپلازی آندومتر، 53 مورد (50%) آندومتر پرولیفراتیو و 5 مورد (7/4%) آندومتر ترشحی گزارش شد.

از 46 بیماربا هیپرپلازی آندومتر 37 مورد هیپرپلازی ساده، 3 مورد هیپرپلازی کمپلکس و 6 مورد هیپرپلازی با آتیپی سلولی مشاهده شد.

در بررسی انجام شده 2 مورد آدنوکارسینوم آندومتر در سنین 28 و 38 سالگی تشخیص داده شد.

در مرحله بعدی جهت انجام آنالیز آماری همه بیماران، به جز 2 بیمار با تشخیص آدنوکارسینوم، در دو گروه با و بدون هیپرپلازی آندومتر قرار گرفتند (در مجموع 124 بیمار).

طبق جدول 1، زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر مسن‌تر از بیماران بدون هیپرپلازی بودند (58/3 ±45/35 در مقایسه با 39/5 ±24/30 سال، 0001/0p<). بیماران مبتلا به هیپرپلازی در مقایسه با بیماران بدون هیپرپلازی BMI بیشتری داشتند (40/4±79/29 در مقایسه 37/2±48/27 و 01/0p<). متوسط سن منارک در گروه هیپرپلازی 76/1±22/12 سالگی و در افراد بدون هپیرپلازی 61/3±20/13 سالگی بود که از نظر آماری تفاوت معنی‌داری بین دو گروه وجود نداشت.

در شرح حال بالینی افراد تحت مطالعه، 37 بیمار مبتلا به هیپرپلازی (43/80%) دارای لکه‌بینی در فواصل عادت ماهیانه و 45 بیمار (83/97%) عادت ماهیانه نامنظم را ذکر نمودند که در مقایسه با گروه بدون هیپرپلازی اختلاف مشاهده‌ شده معنی‌دار بود (05/0p<). در میزان آمنوره، الیگومنوره و پلی‌منوره در دو گروه تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد.

در بررسی سونوگرافی ترانس واژینال ضخامت آندومتر بر حسب میلی‌متر در زنان با هیپرپلازی (91/3±46/11) به وضوح بیشتر از افراد بدون هیپرپلازی (75/3±23/9) بود (01/0p<).

متوسط ضخامت آندومتر در 2 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم mm12/2±5/24 (mm23 و 26) بود. جدول 2 شیوع و نسبت شانس هیپرپلازی آندومتر را در زیر گروه‌های متفاوت از نظر سن، BMI و ضخامت آندومتر نشان می‌دهد. نتایج این مطالعه معرف احتمال هیپرپلازی آندومتر در سن بالای 35 سال (62/3OR= و 01/0p<) و BMI≥30 (94/3 OR= و 001/0p<) افزایش می‌یابد. همچنین خطر هیپرپلازی با افزایش ضخامت آندومتر به بیش از mm7 با 86/5OR= و 001/0p< افزایش می‌یابد. در مدل رگرسیون لجستیک چندگانه با استفاده از سن، BMI و ضخامت آندومتر، پس از تعدیل اثر هر دو عامل دیگر، اثر مستقل هر یک از عوامل بر هیپرپلازی آندومتر ارزیابی گردید. سن (0001/0p<) و ضخامت آندومتر (01/0p<) به‌عنوان عوامل خطر در ایجاد هیپرپلازی آندومتر شناخته شدند (داده‌ها در جدول نشان داده نشده‌اند).

بحث

در مطالعه حاضر میزان ابتلا به هیپرپلازی اندومتر در بیماران PCOS نابارور مراجعه کننده به بیمارستان روئین تن آرش، 4/43% به دست آمد. طی مطالعه انجام شده توسط Tingthanatikul و همکاران در تایلند زنان مبتلا به آمنوره PCOS، میزان هیپرپلازی آندومتر 8/48 درصد گزارش شده بود که این اختلاف کم با نتایج مطالعه حاضر می‌تواند ناشی از تفاوت در انتخاب جمعیت زنان مورد مطالعه باشد (15).

عدم تخمک‌گذاری در این سندرم باعث تحریک استروژنی طولانی‌مدت آندومتر بدون اثرات حفاظتی پروژسترون می‌گردد؛ که این عامل خطر موجب هیپرپلازی اندومتر با یا بدون آتیپی سلولی می‌شود.

براساس طبقه‌بندی Bokhman، کارسینوم آندومتر تیپ I توموری مرتبط با استروژن است که معمولاً با هیپرپلازی آندومتر آغاز و کارسینوم آندومتریوئید با درجه پایین بدخیمی محسوب می‌گردد (11).

در مطالعة گذشته‌نگر Anastasiadis و همکاران در یونان روی 294 بیمار مبتلا به هیپرپلازی، در 4 بیمار (4/1%) کارسینوم آندومتر تشخیص داده شد (یک مورد به‌دنبال هیپرپلازی ساده، 2 مورد به‌دنبال هیپرپلازی کمپلکس و یک مورد بدنبال هیپرپلازی با آتیپی) (16). در مطالعه Kurman میزان 6/1% بیماران مبتلا، هیپرپلازی به سمت کارسینوم پیشرفت کردند (4).

از سوی دیگر با توجه به مطالعات انجام شده، خطر ابتلا به کارسینوم در بیماران با تاریخچه هایپرپلازی آتیپیک بیشتر بوده و لذا مورد توجه قرار گرفته است. در مطالعه گروه Novac میزان بروز آدنوکارسینوم آندومتر در بیماران با هیپرپلازی آتیپیک را 87/3% و در سایر اشکال 81/0% گزارش شده است (17). در مطالعه مروری توسطThom و Studd، پتانسیل بدخیمی در هیپرپلازی آتیپی 45% گزارش شده است (18).

گروه Trimble در آمریکا نیز شیوع کارسینوم آندومتر در بیماران مبتلا به هیپرپلازی همراه آتیپی را 6/42% برآورد نمودند (19). آنها همچنین بر ضرورت پیگیری بیماران مبتلا به هیپرپلازی خصوصاً همراه آتیپی تأکید کردند.

در مطالعه حاضر نیز از 46 بیمار مبتلا به هیپرپلازی آندومتر ، 6 مورد (04/13%) سیتولوژی آتیپی گزارش شد. از آنجا که کارسینوم آندومتر در هیپرپلازی با آتیپی شیوع بیشتری دارد، این مشاهدات ضرورت پیگیری دقیق بیمارانی که هیپرپلازی آندومتر به‌خصوص با آتیپی سلولی را به وضوح بیان می‌کند.

با توجه به مطالعات Fraquhar و Ricci در نیوزیلند و ایتالیا در مورد ارتباط بین هیپرپلازی آندومتر، سن و چاقی نشان داده‌اند که در زنان مسن‌تر از 35 سال و BMI بیشتر از 30، به‌علت تماس طولانی مدت با استروژن درون‌زا احتمال هیپرپلازی آندومتر افزایش می‌یابد (12،13) و هیپرپلازی آندومتر در زنان PCOS چاق بارزتر می‌باشد که این نتیجه دقیقاً با مطالعه حاضر همسو می‌باشد. بنابراین توصیه به کاهش وزن اثرات مفید آن بر سطح هورمونها، متابولیسم بدن و علائم کلینیکی در همه زنان خصوصاً بیماران PCOS می‌تواند اعمال کند.

در مطالعه حاضر براساس ارزیابی‌های سونوگرافی، ضخامت آندومتر در افراد با هیپرپلازی آندومتر بیشتر از افراد بدون هیپرپلازی گزارش شد. مطالعات نشان می‌دهند که ضخامت اندومتر بیش از mm7 می‌تواند همراه با هیپرپلازی اندومتر باشد (10) که بیوپسی اندومتر در این موارد توصیه می‌شود و مطالعه فعلی نیز این مطلب را تائید می‌نماید.

از طرفی میزان بروز هیپرپلازی آندومتر در مواردی که ضخامت آندومتر از mm9-8 به mm10-9 می‌رسد تا 2/43% افزایش می‌یابد (20). در مطالعه حاضر میزان ضخامت آندومتر در فاز فولیکولار در هر دو گروه بیشتر از میزان طبیعی (mm7) بود.

به‌نظر می‌رسد که برای تعیین نقطه برش در بررسی ضخامت آندومتر در بیماران PCOS، مطالعات بیشتری لازم می‌باشد. از آنجائیکه جمعیت این مطالعه گروهی از بیماران نابارور مبتلا به PCOS مراجعه‌کننده به بیمارستان آرش بودند و این احتمال می‌رود که موارد زیادی از بیماران PCOS به علت بارور بودن و یا مراجعه‌ به سایر مراکز درمانی در مطالعه کنونی وارد نشده باشند، نمی‌توان این نتایج را به همه بیماران PCOS تعمیم داد. لذا در انتها یادآوری می‌گردد که مطالعه حاضر میزان ابتلا هیپرپلازی آندومتر را در بیماران نابارور مبتلا به PCOS مراجعه‌کننده به این مرکز نشان می‌دهد.

نتیجه گیری

میزان ابتلا به هیپرپلازی آندومتر در زنان با سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نابارور با افزایش سن و شاخص توده بدنی (BMI) به وضوح افزایش می‌یابد و همچنین ضخامت آندومتر بیش از mm7 نیز با افزایش خطر هیپرپلازی آندومتر همراه است. در ضمن، سن و ضخامت آندومتر به عنوان عوامل خطر شناخته شده‌اند که هر کدام به تنهایی و به‌دور از تأثیر سایر علل در ایجاد هیپر پلازی موثر می‌باشند.

پیگیری بیماران PCOS و تعیین افراد در معرض خطر هیپرپلازی آندومتر و انجام بیوپسی به عنوان تست غربالگری راه کارهایی است که نویسندگان مقاله براساس نتایج این مطالعه به همه متخصصین زنان و زایمان توصیه می‌کنند. ضرورت بررسی آندومتر با بیوپسی به ویژه در موارد ذیل بیشتر احساس می‌گردد:

1- بیماران PCOS با تاریخچه عادت ماهیانه نامنظم و خونریزی

2- بیماران PCOS با افزایش ضخامت آندومتر در سونوگرافی

3- بیماران PCOS نابارور کاندیدای تحریک تخمک‌گذاری

علاوه بر این، انجام مطالعات بیشتر برای تعیین علت پیشرفت کانسر آندومتر در بعضی افراد مبتلا به هیپرپلازی آندومتر و پیگیری بیماران به‌ویژه اشکال آتیپک هیپرپلازی توصیه می‌شود.

تشکر قدردانی

نویسندگان مقاله از زحمات فراوان پرسنل محترم درمانگاه زنان و زایمان بیمارستان روئین تن آرش برای همکاری صمیمانه در اجرای این طرح تشکر و قدردانی می‌نمایند.

  1. Chamlian DL, Taylor HB. Endometrial hyperplasia in young women. Obstet Gynecol. 1970;36:659-66.
  2. Ho SP, Tan KT, Pang MW, Ho TH. Endometrial hyperplasia and the risk of endometrial carcinoma. Singapore Med J. 1997;38:11-5.
  3. Marsden DE, Hacker NF. The classification, diagnosis and management of endometrial hyperplasia. Rev Gynecol Pract. 2003;3:89-97.
  4. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behaviour of endometrial hyperplasia. A long-term study of untreted hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985;56:403-412.
  5. Horn LC, Schnurrbusch U, Bilek K, Hentschel B, Einenkel J. Risk of progression in complex and atypi-cal endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progesterone treatment. Int J Gynecol Cancer. 2004;14:348-53.
  6. Wild S, Pierpoint T, Jacobs H, McKeigue P. Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow-up study. Hum fertile.2000;3:101.
  7. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66.
  8. Leon Speroff and Marc A. Fritz. Anovulation and the polycystic ovary. Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility. 2005;7th ed. p: 465-98.
  9. Weber AM, Belinstone JL, Piedmonte MR. Risk factors for endometrial hyperplasia and cancer among women with abnormal bleeding. Obstet Gynecol. 1999; 93:594-8.
  10. Cheung AP. Ultrasound and menstrual history in pre-dicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 2001;98:325-31.
  11. Horn LC, Meinel A, Handzel R, Einenkel J. Histopa-thology of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma An update. Ann Diagn Pathol. 2007;11:297-311.
  12. Fraquhar CM, Lethaby A, Sowter M, Verry J, Baranyai J. An evaluation of risk factors for endomet-rial hyperplasia in premenopausal women with abnor-mal menstrual bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181:525-9.
  13. Ricci E, Moroni S, Parazzini F, Surace M, Benzi G, Salerio B, Polverino G, Vecchia CL. Risk factors for endometrial hyperplasia: results from a case-control study. Int J Gynecol Cancer. 2002;12:257-60.
  14. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS con-sensus workshop group. Revised 2003 Consensus on diagnosis criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19:41-7.
  15. Tingthanatikul Y, Choktanasiri W, Rochanawutanon M, Weerakeit S. Prevalence and clinical predictors of endometrial hyperplasia in anovulatory women pre-senting with amenorrhea. Gynecol Endocrinol. 2006; 22:101-105.
  16. Anastasiadis PG, Skaphida PG, Koutlaki NG, Gala-zios GC, Tsikouras PN, Liberis VA. Descriptive epide-miology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding. Eur J Gynecol Oncol. 2002; 21:131-4.
  17. Novac L, Griogore T, Cernea N, Niculescu M, Cotar-cea S. Incidence of endometrial carcinoma in patients with endometrial hyperplasia. Eur J Gynecol Oncol. 2005;26:561-3.
  18. Thom MH, Studd JW. Oestrogens and endometrial hyperplasia. Br J Hosp Med. 1980;23(5):508-9, 511-3.
  19. Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, Silverberg S, Lim PC, Burke JJ2nd, Alberts D, Curtine J. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gyne-cologic Oncology Group study. Cancer. 2006;106:812-9.
  20. R Roterdom ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS con-sensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnosis criteria and long-term health risks related to polycystic ovary sendrome. Fertile Steril. 2004;81:19-25.
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 8, Issue 4
Winter 2008
Pages 330-336